| 描述 |
MKC8866 是一种肌醇需要酶 (IRE-1α) 抑制剂,IC50 小于 0.1 μM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: <0.1 μM (IRE-1α)[1]
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| 体外研究 |
细胞内质网中的蛋白质折叠应力启动信号转导级联,称为未折叠蛋白质应答或UPR。一种关键的酶,肌醇需要酶1(IRE-1α),通过增强分子伴侣活性减轻蛋白质折叠应力,从而保护细胞免受应激诱导的细胞凋亡。 MKC8866可用于治疗至少B细胞自身免疫疾病,某些癌症和一些病毒感染。 MKC8866(化合物167)在体外测定中抑制IRE-1α,IC50 <0.1μM。 MKC8866(化合物167)IRE-1α在体内XBP-1剪接测定中(例如,在骨髓瘤细胞中),EC50 <10μM[1]。
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| 体内研究 |
MKC8866是一种选择性IRE1 RNase抑制剂,具有可接受的药代动力学和毒性特征。为了确定MKC8866体内治疗的功效,在无胸腺裸鼠中建立MDA-MB-231肿瘤异种移植物。一旦肿瘤达到可触知的大小(225-250mm 3),将动物随机分成治疗组并单独用载体,单独300mg/kg MKC8866,单独10mg/kg紫杉醇或紫杉醇和MKC8866的组合治疗。在肿瘤达到最大尺寸(2000mm 3)或第60天(以先到者为准)进行所有组的治疗。经过60次连续口服剂量后,MKC8866耐受性良好,并且基于药代动力学异速性结垢,全身暴露远高于预期的临床治疗水平。在MDA-MB-231肿瘤形成后,小鼠仅用紫杉醇(7.5mg/kg)治疗第1-10天,或紫杉醇(第1-10天)和MKC8866(300mg/kg,第1-28天)的组合治疗。 )。在第10天停用紫杉醇治疗后,两个治疗组中肿瘤体积的初始减少是明显的。在未接受进一步治疗的那些动物中,在第18天后明显的肿瘤再生长在仍接受MKC8866的治疗组中被抑制。在第28天停止MKC8866后,肿瘤再生仅在该组中明显[2]。
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| 动物实验 |
小鼠[2]对于紫杉醇体内实验后的异种移植物再生，将雌性无胸腺裸鼠（Crl：NU（Ncr）-Foxn1nu）皮下植入右侧腹侧。在建立可触知的肿瘤后，将小鼠随机分成治疗组，每组10只小鼠，组平均肿瘤体积为227-230mm 3（被认为是治疗的第1天）。制备在50％乙醇：50％Cremophor EL中的7.5mg / mL紫杉醇储备溶液，并在室温下在给药前避光保存。在给药的每一天，将等分试样的紫杉醇原液用5％葡萄糖水溶液（D5W）稀释，得到0.75mg / mL紫杉醇给药溶液，该溶液在由5％乙醇：5％Cremophor EL：90％D5W组成的载体中。 （载体1），其以7.5mL / kg剂量体积提供7.5mg / kg剂量。每隔一天给小鼠施用7.5mg / kg紫杉醇，通过静脉内注射给予5个剂量。 MKC8866以10mL / kg的剂量每天施用28天，来自30mg / mL的1％微晶纤维素悬浮液，在简单的糖中以300mg / kg每天通过口服强饲法（载体2）。第1组单独接受紫杉醇（7.5 mg / kg），第2组接受紫杉醇（7.5 mg / kg）加300 mg / kg MKC8866 [2]。
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| 参考文献 |
[1]. Zeng, Qingping, et al. IRE-1α inhibitors. US9867803. [2]. Logue SE, et al. Inhibition of IRE1 RNase activity modulates the tumor cell secretome and enhances response to chemotherapy. Nat Commun. 2018 Aug 15;9(1):3267.
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