| 描述 |
CA224(化合物1)是一种选择性口服活性Cdk4–细胞周期蛋白D1抑制剂,IC50为6.2µM。CA224诱导细胞凋亡并显示抗肿瘤活性【1】。
|
| 相关类别 |
|
| 靶点 |
cdk4-cyclin D1:6.2 μM (IC50)
cdk2-cyclin A:521 μM (IC50)
|
| 体外研究 |
CA224(化合物1)(48小时)对人类癌细胞系显示出抗增殖活性【1】。CA224(18-48小时)在细胞周期的G0/G1和G2/M期阻断癌细胞的生长,并选择性杀死SV40大T抗原转化的正常小鼠胚胎肝细胞(BNL SV A.8)[1][2]。CA224(0-4µM,30分钟)抑制微管蛋白聚合并增强稳定微管蛋白的解聚作用【1】。CA224(0-72小时)诱导癌细胞凋亡【1】。CA224(10μM)对CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制率分别为50%、14%、51%和19%[1]。细胞增殖试验【1】细胞系：LS174T、PC-3、MiaPaCa、A549、Calu-1、NCI-H460、NCI-H1299、NCI-H358、BNL CL2和BNL SV A.8浓度：孵育时间：48小时结果：对LS174T、PC-3、MiaPaCa、A549、Calu-1、NCI-H460、3.5、11.5、2.0、2.5、2.6和3.8 uM的IC50值显示出抗增殖活性分别为BNL-H1299、NCI-H358、BNL CL2和BNL SV A.8。细胞周期分析[1][2]细胞系：A549、NCI-H1299、NCI-H358、BNL CL2、BNL SV A.8和Calu-1浓度：IC50浓度(Calu-1的IC70)培养时间：A549、NCI-H1299和Calu-1培养24小时,NCI-H358培养18小时,BNL CL2和BNL SV A.8培养48小时。结果：在A549和NCI-H1299细胞中诱导G2/M深度阻滞。维持诺可达唑和紫杉醇诱导的NCI-H358细胞G2/M阻滞。BNL-CL2细胞表现出明显的G2/M阻滞。在BNL SV A.8细胞中,31%的细胞处于亚G1期(对照组：0%)。在血清饥饿的p53缺失的Calu-1细胞中保留G0/G1阻滞。Western Blot分析【1】细胞系：A549和LS174T浓度：IC50浓度；微管蛋白聚合的1、2、3和4µM培养时间：24小时；A549细胞微管蛋白聚合30分钟结果：诱导p53、p21和p27。下调细胞周期蛋白B1和Cdk1。以剂量依赖性方式抑制微管蛋白聚合,并导致未组装微管蛋白在上清液中累积。凋亡分析【1】细胞系：A549、NCI-H460、NCI-H358和NCI-H1299浓度：IC50和IC70浓度培养时间：24、48和72小时结果：以剂量和时间依赖性方式诱导凋亡细胞死亡。
|
| 体内研究 |
CA224(化合物1)(100 mg/kg；腹腔注射；每天一次,共9天)显示出明显的肿瘤生长抑制作用,无明显毒性[1]。动物模型：严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠,缺乏T和B免疫细胞。体重18的雄性小鼠−25克,6−8周龄皮下注射HCT-116,雌性小鼠体重15−24克,6−8周龄皮下注射NCI-H460【1】剂量：100 mg/kg给药：腹腔注射,每天一次,连续9天结果：HCT-116和NCI-H460肿瘤模型均显示出明显的肿瘤生长抑制,体重无明显减轻。动物模型：BALB/c小鼠【1】剂量：10 mg/kg(口服)或1.0 mg/kg(静脉注射)给药：口服或静脉注射(药代动力学分析)结果：静脉注射和PO后测定CA224的药代动力学参数【1】。参数IV(1 mg/kg)口服(10 mg/kg)t1/2,β(h)0.33 1.16 AUC0-t(ng·h/mL)187 172 AUC0-∞ (ng·h/mL)189 182 Cmax(ng/mL)371 190 Vd(L/Kg)2.52 nd Vdss(L/Kg)1.76 nd CL(mL/min/Kg)88.3 nd生物利用度-t1/2考虑的9.6%时间点,β计算0.5-2 h 1-4 h
|
| 参考文献 |
[1]. Sachin Mahale, et al. Biphenyl-4-carboxylic acid [2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-methylamide (CA224), a nonplanar analogue of fascaplysin, inhibits Cdk4 and tubulin polymerization: evaluation of in vitro and in vivo anticancer activity. J Med Chem. 2014 Nov 26;57(22):9658-72. [2]. Sachin Mahale, et al. CA224, a non-planar analogue of fascaplysin, inhibits Cdk4 but not Cdk2 and arrests cells at G0/G1 inhibiting pRB phosphorylation. Bioorg Med Chem Lett. 2006 Aug 15;16(16):4272-8.
|
