| 描述 |
RPR107393 free base 是一种有效的选择性角鲨烯合酶 (squalene synthase) 抑制剂,抑制鼠肝微粒体角鲨烯合成酶,IC50值为 0.8±0.2 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 0.8±0.2 nM (rat liver microsomal squalene synthase)[1]
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| 体外研究 |
RPR107393是具有亚纳摩尔效力的选择性角鲨烯合成酶抑制剂。 RPR107393抑制大鼠肝微粒体角鲨烯合成酶,IC50值为0.8±0.2 nM(n = 4)[1]。在时程研究中,细胞用ER-27856(1μM),RPR-107393(10μM),阿托伐他汀(1μM)或NB-598(1μM)处理2-24小时,并进行脂质生物合成在确定孵育的最后2小时期间。 RPR-107393(10μM)抑制胆固醇生物合成并降低甘油三酯的生物合成。同样,1μMRPR-107393分别抑制胆固醇和甘油三酯的生物合成82.4％和70.0％[2]。
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| 体内研究 |
在RPR107393(10mg/kg口服)后1小时,胆固醇生物合成减少92％,ED50值约为5mg/kg。在RPR107393(10mg/kg口服)给药后6小时,胆固醇生物合成减少74％(50％抑制的时间为~7小时)。在RPR107393(25mg/kg口服)后10小时观察到82％的肝胆固醇生物合成抑制,但在21小时时效果不再明显。 Zaragozic acid或RPR107393对胆固醇生物合成的抑制与放射性标记的二酸产物在肝脏中的积累有关。 RPR107393是大鼠中有效的胆固醇降低剂。 RPR107393(30 mg/kg pobid)2天后血清胆固醇降低35％,治疗3天后降低近50％[1]。
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| 动物实验 |
对体重为60至70g的大鼠[1] Sprague-Dawley大鼠进行啮齿动物饮食并保持在逆光条件下（灯亮，下午3:00至凌晨3:00）。在研究之前将消胆胺包括在饮食中2天以刺激肝胆固醇生物合成能力。将药物悬浮在0.5％甲基纤维素中或溶解在盐水（Zaragozic acid）中。通过管饲法给予RPR107393（10mg / kg），并且给予Zaragozic acid sc。在指定的时间段后，动物通过皮下注射接受[14 C]甲羟戊酸内酯（15μCi/ kg; 40Ci / mol）。 15分钟后，用二氧化碳杀死动物。除去肝脏，并将0.5g肝脏在2mL 15％KOH /乙醇中在80℃下皂化过夜。在碱性条件下用石油醚提取样品，并通过HPLC定量[14 C]胆固醇。
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| 参考文献 |
[1]. Amin D, et al. RPR107393, a potent squalene synthase inhibitor and orally effective Cholesterol-lowering agent: comparison with inhibitors of HMG-CoA reductase. J Pharmacol Exp Ther. 1997 May;281(2):746-52. [2]. Hiyoshi H, et al. Squalene synthase inhibitors suppress triglyceride biosynthesis through the farnesol pathway in rat hepatocytes. J Lipid Res. 2003 Jan;44(1):128-35.
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