| 描述 |
MSC2530818是有效,选择性,有口服活性的 CDK8 抑制剂,抑制 CDK8 的IC50值为2.6 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
CDK8:2.6 nM (IC50)
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| 体外研究 |
MSC2530818以相似的亲和力(4nM)结合CDK8和CDK19。还观察到在SW620人结肠直肠癌细胞中磷酸-STAT1SER727(已建立的CDK8活性生物标志物)的有效抑制(pSTAT1SER727 IC50 = 8±2nM)。 MSC2530818证明了在具有组成型活化的WNT信号传导的人癌细胞系中对WNT依赖性转录的有效抑制。例如,MSC2530818在携带激活WNT途径突变的几种细胞系中抑制基于报道分子的荧光素酶读数; LS174T(β-连环蛋白突变体,IC50 = 32±7 nM),COLO205(APC突变体,IC50 = 9±1 nM)并显示PA-1细胞中WNT3a配体依赖性报告基因读数的抑制(IC50 = 52±30 nM) 。 MSC2530818在CEREP组中表现出最低活性,对多巴胺转运蛋白具有活性(IC50 =8.5μM),作为低于10μM的唯一活性,并且表现出最小的hERG抑制。此外,MSC2530818是一种可溶性CDK8抑制剂,在Caco-2细胞中具有高渗透性和低流出率,并且不抑制任何细胞色素P450亚型[1]。
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| 体内研究 |
用MSC2530818处理的携带肿瘤的小鼠显示肿瘤生长减少,T/C比率(基于最终肿瘤重量)分别为49％和57％。 MSC2530818通常耐受良好,在qd给药方案中对小鼠体重没有影响并且可控制的体重减轻。稳定状态下的人体清除率和分布容量分别估计较低(0.14 L/h/kg)和较小(0.48 L/kg),导致预测的终末半衰期(2.4 h)较短。基于生理学的药代动力学模拟表明,人体口服生物利用度可达≥75％,达到每日500毫克的剂量水平[1]。
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| 动物实验 |
小鼠：然后在雌性NCr无胸腺小鼠中建立的SW620人结肠直肠癌异种移植模型中评估MSC2530818。携带肿瘤的小鼠用MSC2530818（50mg / kg bid或100mg / kg qd）口服治疗16天。测量肿瘤重量并监测体重[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Czodrowski P, et al. Structure-Based Optimization of Potent, Selective, and Orally Bioavailable CDK8 Inhibitors Discovered by High-Throughput Screening. J Med Chem. 2016 Oct 27;59(20):9337-9349.
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