406228-55-5

• 常用中文名：A-385358
• 常用英文名：A-385358
• CAS号：406228-55-5
• 分子式：C₃₂H₄₁N₅O₅S₂
• 分子量：639.828
• 相关类别： 信号通路 细胞凋亡 Bcl-2家族
• 发布时间：2018-01-20 07:01:50
• 更新时间：2024-01-03 23:48:09
• A-385358 是 Bcl-XL 的一个选择性抑制剂,对于 Bcl-XL 和 Bcl-2 的 Ki 值分别为 0.80 和 67 nM。

名称

• 中文名: A-385358
• 英文名: A-385358
• 英文别名: N-[(4-{[(2R)-4-(Dimethylamino)-1-(phenylsulfanyl)-2-butanyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-4-(4,4-dimethyl-1-piperidinyl)benzamide; Benzamide, N-[[4-[[(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl]amino]-3-nitrophenyl]sulfonyl]-4-(4,4-dimethyl-1-piperidinyl)-; N-[(4-{[(2R)-4-(dimethylamino)-1-(phenylsulfanyl)butan-2-yl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-4-(4,4-dimethylpiperidin-1-yl)benzamide

物化性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 分子式: C₃₂H₄₁N₅O₅S₂
• 分子量: 639.828
• 精确质量: 639.254883
• LogP: 7.60
• 折射率: 1.649
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: A-385358 是 Bcl-XL 的一个选择性抑制剂,对于 Bcl-XL 和 Bcl-2 的 Ki 值分别为 0.80 和 67 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞凋亡 >> Bcl-2家族
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  Bcl-xL:0.8 nM (Ki)

  Bcl-2:67 nM (Ki)

• 体外研究: A-385358是Bcl-XL的选择性抑制剂,在荧光偏振测定中Bcl-XL和Bcl-2的Kis分别为0.80和67nM。用A-385358处理IL-3剥夺的FL5.12/Bcl-XL细胞24小时导致细胞杀伤,EC50为0.47±0.05μM(n = 68)。这种效应伴随着胱天蛋白酶-3活性的增加。与Bcl-XL与Bcl-2疏水沟的亲和力更强一致,A-385358对IL-3耗尽的FL5.12/Bcl-2细胞(1.9±0.1μM; n = 55)的EC50为4-相对于细胞因子剥夺的FL5.12/Bcl-XL细胞,折叠率更高。此外,A-385358更有效地刺激从FL5.12/Bcl-XL分离的线粒体和Bcl-2细胞释放细胞色素c [1]。
• 体内研究: 与紫杉醇单一疗法相比,以100mg/kg /天加上较低剂量的紫杉醇给予的A-385358的组合产生肿瘤生长的显着降低(％T/C)。与载体对照相比,该组合还使肿瘤达到900mm 3(％ILS)的时间增加> 100％。在给药期间观察到A-385358的最大功效,在治疗终止后肿瘤生长缓慢但稳定地增加。 75mg/kg /天的A-385358和30mg/kg /天的紫杉醇的组合也是良好耐受的并且抑制肿瘤生长速率接近80％。观察到相对于紫杉醇单一疗法的肿瘤生长的显着影响,剂量低至50mg/kg/d [1]。
• 激酶实验: 将悬浮在含有4％胎牛血清（FBS）的EMB生长培养基中的FL5.12细胞在10μMA-385358中于37℃温育1小时。在短暂离心后1小时孵育之前和之后，通过高效液相色谱法测定化合物浓度。为了分析化合物孵育后的膜结合级分，用10倍体积的冷PBS洗涤细胞一次，并用4mL水裂解。在离心之前和之后，从裂解物的等分试样确定A-385358浓度[1]。
• 细胞实验: 将A549细胞（1×105）置于含有10％胎牛血清的培养基中的96孔板中。连接后，将A-385358加入到一组孔中（最终浓度为50μM，在10％FBS中），并将培养基加入另一组中。 [3H]将紫杉醇（5μM;0.5μCi/ mL终浓度）加入所有孔中，并将细胞在37℃下孵育不同的时间。对于冲洗实验，首先将细胞暴露于[3H]紫杉醇2小时。将细胞用培养基洗涤一次，然后与含有或不含有50μMA-385358的新鲜培养基在37℃下孵育不同的时间[1]。
• 动物实验: 对于功效研究，在50％基质胶中用1：5稀释的肿瘤brei接种雄性CD-1裸鼠并进行分析。 A-385358在含有5％吐温80,20％丙二醇和75％PBS（pH3.8）的载体中递送。紫杉醇根据制造商的建议配制。对于紫杉醇加A-385358的联合治疗，在用A-385358治疗前数小时给予两种药物腹腔注射紫杉醇（免疫组织化学研究除了观察MPM-2和caspase-3的表达，其中两种药物同时给予）[1]。
• 参考文献:

  [1]. Shoemaker AR, et al. A small-molecule inhibitor of Bcl-XL potentiates the activity of cytotoxic drugs in vitro and in vivo. Cancer Res. 2006 Sep 1;66(17):8731-9.