1208319-27-0

• 常用中文名：奥拉替尼马来酸盐
• 常用英文名：Oclacitinib Maleate(PF-03394197)
• CAS号：1208319-27-0
• 分子式：C₁₉H₂₇N₅O₆S
• 分子量：453.513
• 相关类别： 研究领域 炎症/免疫
• 发布时间：2018-05-14 15:04:02
• 更新时间：2024-01-07 21:07:12
• Oclacitinib maleate 是一种新型 JAK 抑制剂。Oclacitinib 抑制 JAK1 最有效,IC50 为 10 nM。

名称

• 中文名: Oclacitinib马来酸盐
• 英文名: Oclacitinib maleate
• 英文别名: Cyclohexanemethanesulfonamide, N-methyl-4-(methyl-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-, trans-, (2Z)-2-butenedioate (1:1); N-Methyl-1-{trans-4-[methyl(1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclohexyl}methanesulfonamide (2Z)-2-butenedioate (1:1); VON733L42A; Oclacitinib maleate; Oclacitinib (maleate)

物化性质

• 分子式: C₁₉H₂₇N₅O₆S
• 分子量: 453.513
• 精确质量: 453.168213
• 储存条件: -20°C，密闭，干燥

生物活性

• 描述: Oclacitinib maleate 是一种新型 JAK 抑制剂。Oclacitinib 抑制 JAK1 最有效,IC50 为 10 nM。
• 相关类别:
  研究领域 >> 炎症/免疫
• 靶点:

  JAK1:10 nM (IC50)

  JAK2:18 nM (IC50)

  Tyk2:84 nM (IC50)

  JAK3:99 nM (IC50)

• 体外研究: 使用分离的酶系统和体外人或犬细胞模型,确定Oclacitinib的效力和选择性针对JAK家族成员和触发细胞中JAK活化的细胞因子。在分离的酶系统中测定Oclacitinib对JAK家族成员的抑制活性。 Oclacitinib在浓度(IC50)分别为10,18,99和84 nM时抑制JAK1,JAK2,JAK3和TYK2 50％。 Oclacitinib对JAK1酶的作用最强,对JAK1和JAK2的选择性为1.8倍,对JAK1和JAK3的选择性为9.9倍。 Oclacitinib在浓度(IC50)范围为10至99 nM时抑制JAK家族成员50％,并且不抑制一组38种非JAK激酶(IC50> 1000 nM)。 Oclacitinib还抑制过敏和炎症(IL-2,IL-4,IL-6和IL-13)以及瘙痒(IL-31)参与的JAK1依赖性细胞因子的功能,IC50范围为36至249 nM 。 Oclacitinib对细胞因子的作用极小,不会激活细胞中的JAK1酶(促红细胞生成素,粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子,IL-12,IL-23; IC50> 1000 nM)[1]。用Tofacitinib进行局部治疗(0.1％)与载体处理的耳朵相比,Oclacitinib(0.1％)导致小鼠耳外植体细胞迁移显着减少(均P <0.05)。与每种JAK抑制剂处理的表皮相比,载体处理的MHC II类阳性细胞(即朗格汉斯细胞)的细胞计数显着降低(均P <0.01)[2]。
• 体内研究: Oclacitinib组高剂量发作的发作明显少于仅限媒介组(P <0.01)[2]。招募了客户拥有的狗(n = 436),其具有中度至严重的所有者评估的瘙痒症和过敏性皮炎的假定诊断。将狗随机分为每天口服0.4-0.6 mg/kg的Oclacitinib或赋形剂匹配的安慰剂。增强的10cm视觉模拟评分(VAS)用于评估从第0天到第7天的瘙痒严重程度,并在第0天和第7天评估皮炎的严重程度。狗可以在研究中保留28天。 Oclacitinib在24小时内产生快速疗效[3]。
• 激酶实验: JAK1，JAK2，JAK3和TYK2的重组人活性激酶结构域用于使用Caliper微流体技术的分离酶测定中，以确定Oclacitinib对JAK家族成员的效力。与犬JAK酶中的类似序列的序列同源性分别为98％，98％，100％和90％。进行Invitrogen激酶组测试以使用其SelectScreen激酶分析服务确定Oclacitinib对38种不同的非JAK激酶的效力。 Oclacitinib的浓度为1μM[1]。
• 动物实验: 使用小鼠[2] BALB / cAnN（雌性，6周龄）。 JAK抑制剂（Tofacitinib或Oclacitinib）在甲苯-2,4-二异氰酸酯（TDI）攻击前30分钟和4小时口服或局部给药，因为Tofacitinib和Oclacitinib的吸收很快，Tofacitinib和Oclacitinib的血浆浓度达到峰值在口服或静脉内给药后约1小时。 Tofacitinib和Oclacitinib分别在给药后2小时和4小时具有短的半衰期。将每种药物稀释在0.5％甲基纤维素/0.25%吐温20溶液中用于口服给药，和7：1丙酮：DMSO溶液用于局部应用至随后描述的浓度。对于每种药物，仅设置载体对照组和低剂量和高剂量组。口服剂量如下：托法替尼，10和30mg / kg;和Oclacitinib，30和45 mg / kg。两种化学物质的局部给药剂量分别为0.1,0.25和0.5％。选择本研究中使用的口服剂量的Tofacitinib和Oclacitinib。狗[3]狗被随机分配到两个治疗组之一（即Oclacitinib或安慰剂），比例为1：1。 Oclacitinib治疗组的狗每天两次口服给予Oclacitinib马来酸盐囊片，剂量为0.4-0.6mg / kg。评分的囊片以三种强度提供，含有3.6,5.4和16mg的Oclacitinib。安慰剂治疗组中的狗给予相同数量的囊片，外观与马来酸Oclacitinib囊片相同，并且除了马来酸Oclacitinib外，含有所有相同的赋形剂。
• 参考文献:

  [1]. Gonzales AJ, et al. Oclacitinib (APOQUEL) is a novel Janus kinase inhibitor with activity against cytokines involved in allergy. J Vet Pharmacol Ther. 2014 Aug;37(4):317-24.

  [2]. Fukuyama T, et al. Topically Administered Janus-Kinase Inhibitors Tofacitinib and Oclacitinib Display Impressive Antipruritic and Anti-Inflammatory Responses in a Model of Allergic Dermatitis. J Pharmacol Exp Ther. 2015 Sep;354(3):394-405.

  [3]. Cosgrove SB, et al. Efficacy and safety of oclacitinib for the control of pruritus and associated skin lesions in dogs with canine allergic dermatitis. Vet Dermatol. 2013 Oct;24(5):479-e114.