1093119-54-0

• 常用中文名：MKC3946
• 常用英文名：MKC3946
• CAS号：1093119-54-0
• 分子式：C₂₁H₂₀N₂O₃S
• 分子量：380.460
• 相关类别： 信号通路 细胞周期/DNA损伤 IRE1
• 发布时间：2018-01-20 11:15:43
• 更新时间：2024-01-10 21:07:19
• MKC3946 是一种有效的 IRE1α 抑制剂,常用于癌症研究。

名称

• 中文名: MKC3946
• 英文名: MKC3946
• 英文别名: 2-Hydroxy-6-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-2-thienyl}-1-naphthaldehyde; 1-Naphthalenecarboxaldehyde, 2-hydroxy-6-[5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-2-thienyl]-; MKC-3946

物化性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 591.6±50.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₁H₂₀N₂O₃S
• 分子量: 380.460
• 闪点: 311.6±30.1 °C
• 精确质量: 380.119476
• LogP: 3.17
• 外观性状: 粉末
• 蒸汽压: 0.0±1.7 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.695
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: MKC3946 是一种有效的 IRE1α 抑制剂,常用于癌症研究。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> IRE1
  研究领域 >> 癌症
• 体外研究: MKC-3946阻断XBP1 mRNA剪接并显示出对AML细胞的细胞毒性。 MKC-3946抑制由衣霉素(TM)诱导的NB4细胞(B)和患者的AML样品中的XBP1S表达[1]。 MKC-3946可防止XBP1 mRNA的剪接响应由突变胰岛素原产生引起的ER应激[2]。 MKC-3946是一种IRE1α内切核糖核酸酶结构域抑制剂,可阻断XBP1 mRNA的剪接,并在MM细胞中引发适度的生长抑制。 MKC-3946以剂量依赖性方式抑制由Tm诱导的XBP1表达,但不影响IRE1α的磷酸化。 MKC-3946阻断XBP1剪接并增强硼替佐米或17-AAG诱导的细胞毒性。 MKC-3946(10μM)可增强硼替佐米或17-AAG诱导的ER应激介导的细胞凋亡,并增强ER应激源的细胞毒性,即使存在BMSCs或外源性IL-6 [3]。
• 体内研究: MKC-3946(100mg/kg,ip)在体内ER应激模型中抑制XBP1剪接,与MM细胞单独或与硼替佐米的显着生长抑制相关。与对照组相比,MKC-3946显着降低治疗中的MM肿瘤生长。 MKC-3946对XBP1剪接的抑制与单独或与硼替佐米组合的体内MM生长减少有关[3]。
• 细胞实验: 使用MTT测定检查细胞增殖和活力。对于每个测定，将不同数量的细胞（1,000个用于细胞增殖和10,000个用于细胞活力测定）接种在96孔板中，然后接种载体（DMSO）或递增浓度的药物。为了检测活细胞的相对数量，向每个孔中加入10μLMTT（5mg / mL），置于培养箱中4小时，然后离心（1,000rpm，5分钟）;小心地去除来自每个孔的100μL上清液培养基并加入100μLSDS缓冲液（20％水溶液）以溶解晶体。在570nM波长的分光光度计机器上进一步读取结果。使用GraphPad Prism 5计算半数最大抑制浓度（IC 50）。使用CalcuSyn软件测定两种药物组合的协同作用。使用相互排斥药物的组合指数（CI）确定两种药物之间药物相互作用的程度。当求解不同浓度药物的方程时，获得不同的CI值。 CI为1表示加性效应，而CI <1表示协同作用。所有实验重复至少三次。
• 动物实验: 在第0天，将CB17 SCID小鼠（48-54天龄）皮下注射与Matrigel混合的1×107个RPMI 8226细胞，并从第1天开始接受21天的治疗。将小鼠分成4组（n = 8）：每日腹膜内注射100mg / kg MKC-3946;每周两次静脉注射0.15 mg / kg硼替佐米; MKC-3946联合腹腔注射硼替佐米静脉注射; 10％HPBCD静脉注射生理盐水作为载体对照。每3至4天通过卡尺测量计算肿瘤体积;当肿瘤长度达到1.5厘米时，小鼠被杀死。从治疗的第一天到死亡评估存活率。
• 参考文献:

  [1]. Sun H, et al. Inhibition of IRE1α-driven pro-survival pathways is a promising therapeutic application in acute myeloid leukemia. Oncotarget. 2016 Apr 5;7(14):18736-49.

  [2]. Zhang L, et al. IRE1 inhibition perturbs the unfolded protein response in a pancreatic β-cell line expressing mutant proinsulin, but does not sensitize the cells to apoptosis. BMC Cell Biol. 2014 Jul 10;15:29.

  [3]. Mimura N, et al. Blockade of XBP1 splicing by inhibition of IRE1α is a promising therapeutic option in multiple myeloma. Blood. 2012 Jun 14;119(24):5772-81.