1379686-29-9

• 常用中文名：SR9011
• 常用英文名：SR9011
• CAS号：1379686-29-9
• 分子式：C₂₃H₃₁ClN₄O₃S
• 分子量：479.035
• 相关类别： 信号通路 自噬 自噬
• 发布时间：2018-06-09 16:22:06
• 更新时间：2025-08-25 20:31:27
• SR9011 是一种 REV-ERBα/β 激动剂，作用于 REV-ERBα 和 REV-ERBβ，IC₅₀s 分别为 790 nM 和 560 nM。

名称

• 中文名: SR9011
• 英文名: SR9011
• 英文别名: 1-Pyrrolidinecarboxamide, 3-[[[(4-chlorophenyl)methyl][(5-nitro-2-thienyl)methyl]amino]methyl]-N-pentyl-; SR9011; UNII:VYI79FLZ6W; 3-({(4-Chlorobenzyl)[(5-nitro-2-thienyl)methyl]amino}methyl)-N-pentyl-1-pyrrolidinecarboxamide

物化性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 642.8±50.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₃H₃₁ClN₄O₃S
• 分子量: 479.035
• 闪点: 342.6±30.1 °C
• 精确质量: 478.180542
• LogP: 5.74
• 蒸汽压: 0.0±1.9 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.595
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: SR9011 是一种 REV-ERBα/β 激动剂,作用于 REV-ERBα 和 REV-ERBβ,IC50s 分别为 790 nM 和 560 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  IC50: 790 nM (Rev-ErbBα), 560 nM (Rev-ErbBβ)[1]

• 体外研究: SR9011剂量依赖性地增加在表达嵌合Gal4 DNA结合结构域(DBD)- REV-ERB配体结合结构域(LBD)α或β的HEK293细胞中评估的REV-ERB依赖性阻遏物活性和RE4-响应性荧光素酶报告基因(REV-) ERBαIC50 = 790nM,REV-ERBβIC50 = 560nM)。 SR9011使用全长REV-ERBα以及由Bmal1启动子驱动的荧光素酶报告基因(SR9011 IC50 = 620nM),在共转染测定中有效且有效地抑制转录。 SR9011以REV-ERBα/β依赖性方式抑制HepG2细胞中BGAL1 mRNA的表达[1] SR9011抑制乳腺癌细胞系的增殖,无论其ER或HER2状态如何。 SR9011似乎在M期之前暂停乳腺癌细胞的细胞周期。细胞周期蛋白A(CCNA2)被鉴定为REV-ERB的直接靶基因,表明SR9011抑制该细胞周期蛋白的表达可能介导细胞周期停滞。用SR9011处理导致G0/G1期细胞增加和S期和G2/M期细胞减少,表明REV-ERB的激活可能导致从G1期向S期和/或S期的转变减少。到G2/M阶段[2]。
• 体内研究: SR9011显示出合理的血浆暴露,因此,在用不同剂量的SR9011处理6天的小鼠的肝脏中检查REV-ERB应答基因的表达。纤溶酶原激活物抑制剂1型基因(Serpine1)是REV-ERB靶基因,并且响应于SR9011显示出剂量依赖性的表达抑制。胆固醇7α-羟化酶(Cyp7a1)和甾醇反应元件结合蛋白(Srepf1)基因也显示出对REV-ERB的反应,并且随着SR9011量的增加而剂量依赖性地被抑制。在D：D条件下12天后,在CT6(Rev-erbα的峰值表达)下向小鼠注射单剂量的SR9011或载体。车辆注射不会导致昼夜节律运动活动的中断。然而,施用单剂量的SR9011导致在受试者黑暗阶段期间运动活性的丧失。正常活动返回下一个昼夜节律周期,与药物清除时间不到24小时一致。在恒定黑暗条件下,小鼠的轮子运行行为的SR9011依赖性降低是剂量依赖性的,并且效力(ED50 = 56mg/kg)类似于SR9011介导的REV-ERB应答基因抑制的效力, Srebf1,体内(ED50 = 67mg/kg)[1]。
• 细胞实验: 在治疗前一天，将MCF10A，MDA-MB-231，MCF-7，MDA-MB-361，SKBR3，BT474细胞接种在6孔板中。进行MTT细胞增殖测定。简言之，将每孔3×103至5×103个细胞接种在96孔板中。二十四小时后，用SR9011（0,2,4,6,8和10μM）或DMSO处理细胞。处理后72小时，用1.2mM MTT标记细胞并孵育4小时。然后加入DMSO并在读板器上在540nm处读取读数[2]。
• 动物实验: 小鼠[1]对于昼夜节律基因表达实验，将雄性C57BL6小鼠（8-10周龄）维持在L：D（12小时：12小时）周期或恒定黑暗。在昼夜节律时间（CT）给动物施用单剂量100mg / kg SR9011（ip），并在CT0，CT6，CT12和CT18处死动物组（n = 6）。基因表达由实时QPCR确定。
• 参考文献:

  [1]. Solt LA, et al. Regulation of circadian behaviour and metabolism by synthetic REV-ERB agonists. Nature. 2012 Mar 29;485(7396):62-8.

  [2]. Wang Y, et al. Anti-proliferative actions of a synthetic REV-ERBα/β agonist in breast cancer cells. Biochem Pharmacol. 2015 Aug 15;96(4):315-22.