1643913-93-2

• 常用中文名：KPT-9274
• 常用英文名：KPT-9274
• CAS号：1643913-93-2
• 分子式：C₃₅H₂₉F₃N₄O₃
• 分子量：610.625
• 相关类别： 信号通路 细胞周期/DNA损伤 PAK
• 发布时间：2018-02-03 06:33:24
• 更新时间：2024-01-02 11:31:05
• KPT-9274是有口服活性的 PAK4/烟酰胺磷酸核糖基转移酶 (Nampt) 抑制剂,IC50 值分别为小于 100 和 125 nM。

名称

• 中文名: KPT-9274
• 英文名: (2E)-3-(6-Amino-3-pyridinyl)-N-{[5-{4-[(4,4-difluoro-1-piperidinyl)carbonyl]phenyl}-7-(4-fluorophenyl)-1-benzofuran-2-yl]methyl}acrylamide
• 英文别名: 2-Propenamide, 3-(6-amino-3-pyridinyl)-N-[[5-[4-[(4,4-difluoro-1-piperidinyl)carbonyl]phenyl]-7-(4-fluorophenyl)-2-benzofuranyl]methyl]-, (2E)-; (2E)-3-(6-Amino-3-pyridinyl)-N-{[5-{4-[(4,4-difluoro-1-piperidinyl)carbonyl]phenyl}-7-(4-fluorophenyl)-1-benzofuran-2-yl]methyl}acrylamide; PAK4-IN-1; KPT-9274

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 857.5±65.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₃₅H₂₉F₃N₄O₃
• 分子量: 610.625
• 闪点: 472.4±34.3 °C
• 精确质量: 610.219177
• LogP: 4.74
• 外观性状: 粉末
• 蒸汽压: 0.0±3.2 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.677
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: KPT-9274是有口服活性的 PAK4/烟酰胺磷酸核糖基转移酶 (Nampt) 抑制剂,IC50 值分别为小于 100 和 125 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> NAMPT
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> PAK
  信号通路 >> 细胞骨架 >> PAK
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  PAK4:100 nM (IC50)

  Nampt:120 nM (IC50)

• 体外研究: KPT-9274减弱PAK4 /β-连环蛋白途径,导致NAD消耗,并减弱几种RCC细胞系的活力,侵袭和迁移。使用重组NAMPT在无细胞酶促测定中对NAMPT的抑制显示对KPT-9274的IC 50为约120nM。 KPT-9274减弱G2-M转运并诱导RCC细胞系凋亡[2]。
• 体内研究: KPT-9274显示出与舒尼替尼相当的异种移植物生长减少。对正常人RPTEC存在最小的KPT-9274作用并且在体内没有明显的毒性。目前正在对晚期实体恶性肿瘤和NHL患者的I期人体临床试验中研究KPT-9274 [2]。
• 激酶实验: 对于KPT-9274对NAMPT活性的影响，使用偶联酶反应系统测量重组NAMPT活性。简而言之，在ATP，烟酰胺，磷酸核糖焦磷酸（PRPP）和烟酰胺核苷酸腺苷酰转移酶1（NMNAT1）存在下，将NAMPT与KPT-9274在30℃下孵育60分钟。然后将水溶性四唑盐（WST-1），醇脱氢酶（ADH），心肌黄酶和乙醇加入每个样品中30分钟。最后孵育后，在450 nm处检测样品的吸光度[2]。
• 细胞实验: 除正常原发性肾原发性近端小管上皮细胞系（RPTEC）外，将RCC细胞系接种于96孔板（3,000个细胞/孔，n = 8）中，并与DMSO或KPT-9274（0.1，0.1）孵育72小时。 0.5,1,2,10μM）。将细胞在MTT溶液/培养基混合物中孵育。然后，除去MTT溶液，将每个孔中的蓝色结晶沉淀物溶解在DMSO中。使用酶标仪[2]量化每个孔在540nm处的可见吸光度。
• 动物实验: 小鼠[2]雄性无胸腺Nu / Nu小鼠（8周龄，体重25g）在侧腹区皮下注射786-O（人RCC）细胞。当肿瘤大小达到约225mm 3时，将动物随机分配到治疗组并开始治疗（第一天）。 KPT-9274药物产品（30％KPT-9274 API + 40％聚乙烯吡咯烷酮K30 + 15％甲基纤维素+ 15％Phospholipon 90G）或载体（58％聚乙烯吡咯烷酮K30 + 21％甲基纤维素+ 21％Phospholipon 90G）通过口服给药每天两次灌胃，每天两次，持续5天，100和200mg / kg。作为阳性对照，给予舒尼替尼在植物油中的口服灌胃。在治疗的第28天，对小鼠实施安乐死并确定肿瘤体积[2]
• 参考文献:

  [1]. WO2015003166A1

  [2]. Abu Aboud O, et al. Dual and Specific Inhibition of NAMPT and PAK4 By KPT-9274 Decreases Kidney Cancer Growth. Mol Cancer Ther. 2016 Sep;15(9):2119-29.