| 描述 |
PF-05175157 是一种广谱乙酰辅酶 A 羧化酶 (ACC) 抑制剂,对 ACC1 (human),ACC2 (human), ACC1 (rat) 和 ACC2 (rat) 的 IC50 值分别为 27.0, 33.0, 23.5 和 50.4 nM。
|
| 相关类别 |
|
| 靶点 |
IC50: 27.0 nM (ACC1 (human)), 33.0 nM (ACC2 (human)), 23.5 nM (ACC1 (rat)), 50.4 nM (ACC2 (rat))[1]
|
| 体外研究 |
PF-05175157是广谱乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂,ACC1(人),ACC2(人),ACC1(大鼠)和ACC2的IC50分别为27.0±2.7,33.0±4.1,23.5±1.1和50.4±2.6 nM (大鼠),分别。在来自大鼠,狗和人肝细胞的微粒体中评估PF-05175157(化合物9)的体外代谢。 PF-05175157在大鼠,狗或人微粒体中不被代谢。 PF-05175157在人肝细胞培养中也是稳定的,但是被重组人CYP3A4和CYP3A5最低限度地代谢。 PF-05175157以浓度依赖性方式抑制丙二酰辅酶A的形成,其效力(EC50 = 30nM)在大鼠肝细胞中与其对大鼠ACC1(24nM)的效力一致[1]。
|
| 体内研究 |
对大鼠和狗的口服给药(3mg/kg)分别显示出40％和54％的生物利用度,这与低微粒体清除率和在低pH下的良好溶解度一致。在急性口服剂量的PF-05175157后1小时评估在瘦大鼠的骨骼肌和肝脏中ACC,丙二酰辅酶A的直接产物的形成,显示骨骼肌和肝丙二酰辅酶A的浓度依赖性降低。在最低点,股四头肌和肝脏丙二酰辅酶A水平分别降低了76％和89％。抑制四头肌和肝丙二酰辅酶A的EC50分别为870和540nM,由PF-05175157的未结合血浆浓度确定。 PF-05175157的急性口服给药以非结合血浆药物浓度依赖性方式抑制大鼠肝脏DNL。 PF-05175157抑制高达82％的[14C]乙酸盐掺入[14C]脂质,EC50为326 nM [1]。
|
| 细胞实验 |
在研究当天，吸出培养基并用含有DMSO载体或不同浓度的PF-05175157（化合物9）的新鲜MCM培养基处理细胞。在37℃下5小时后，除去温育培养基并通过用冰冷的PBS洗涤细胞终止实验[1]。
|
| 动物实验 |
将雄性SD大鼠称重并按体重随机分组到由载体，0.25,0.5,1,2,4,8,15,25,50和100mg / kg PF-05175157（化合物9）组成的治疗组中。将动物口服给药至光周期2小时，并进行各自的治疗并随意喂食。给药后1小时，通过颈椎脱臼后通过CO 2窒息处死动物。通过心脏穿刺收集用于血浆暴露PF-05175157的血液，转移至具有K2EDTA的管中，在4℃下离心，并将血浆转移至96孔微量滴定板并储存在-20℃。快速取出肝脏和股四头肌，在钳夹中冷冻夹紧，随后在-80℃下储存[1]。
|
| 参考文献 |
[1]. David A, et al. Decreasing the Rate of Metabolic Ketone Reduction in the Discovery of a Clinical Acetyl-CoA Carboxylase Inhibitor for the Treatment of Diabetes. J Med Chem. 2014 Dec 26; 57(24): 10512–10526.
|
