728865-23-4

• 常用中文名：CHIR-090
• 常用英文名：CHIR-090
• CAS号：728865-23-4
• 分子式：C₂₄H₂₇N₃O₅
• 分子量：437.488
• 相关类别： 信号通路 抗感染 细菌
• 发布时间：2017-02-12 15:16:32
• 更新时间：2024-01-02 07:14:43
• CHIR-090是一种有效,缓慢,亲和力强的 LpxC 脱乙酰酶抑制剂。它与 E. coli LpxC 结合的 Ki 值为 4.0 nM。

名称

• 中文名: CHIR-090
• 英文名: N-[(2S,3R)-3-hydroxy-1-(hydroxyamino)-1-oxobutan-2-yl]-4-[2-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]ethynyl]benzamide
• 英文别名: CHIR-090; CHIR-090||CHIR090; N-[(2S,3R)-3-Hydroxy-1-(hydroxyamino)-1-oxo-2-butanyl]-4-{[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]ethynyl}benzamide; (2S,3R)-N-(2-hydroxy-1-hydroxycarbamoylpropyl)-4-(4-morpholin-4-ylmethylphenylethynyl)benzamide; N-{(1s,2r)-2-Hydroxy-1-[(Hydroxyamino)carbonyl]propyl}-4-{[4-(Morpholin-4-Ylmethyl)phenyl]ethynyl}benzamide; Benzamide, N-[(1S,2R)-2-hydroxy-1-[(hydroxyamino)carbonyl]propyl]-4-[2-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]ethynyl]-; C90

物化性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 分子式: C₂₄H₂₇N₃O₅
• 分子量: 437.488
• 精确质量: 437.195068
• PSA: 114.62000
• LogP: 1.23
• 折射率: 1.650
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: CHIR-090是一种有效,缓慢,亲和力强的 LpxC 脱乙酰酶抑制剂。它与 E. coli LpxC 结合的 Ki 值为 4.0 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 抗感染 >> 细菌
  研究领域 >> 感染
• 靶点:

  Ki: 4 nM (Escherichia coli LpxC)[1]

• 体外研究: CHIR-090是来自超嗜热菌Aquifex aeolicus的LpxC脱乙酰酶的有效,缓慢,紧密结合的抑制剂,并且通过盘扩散测定法判断其对铜绿假单胞菌和大肠杆菌具有优异的抗菌活性。 CHIR-090也是两步慢,紧密结合的大肠杆菌LpxC抑制剂,Ki = 4 nM。低nM水平的CHIR-090抑制来自不同革兰氏阴性病原体的LpxC直向同源物,包括铜绿假单胞菌,脑膜炎奈瑟菌和幽门螺杆菌。相比之下,CHIR-090是一种相对较弱的竞争性和常规抑制剂(缺乏缓慢的,紧密结合的动力学)来自豌豆根瘤菌(Ki = 340 nM)的LpxC,这是一种对该化合物具有抗性的革兰氏阴性植物内共生菌。其中染色体lpxC基因被R. leguminosarum lpxC替代的大肠杆菌构建体对CHIR-090的抗性高达100μg/ mL,或高于野生型大肠杆菌的最小抑制浓度的400倍。 CHIR-090,一种非常有效,缓慢,紧密结合的Aquifex aeolicus LpxC抑制剂,其序列与大肠杆菌LpxC有31％的同一性。 CHIR-090对大肠杆菌和铜绿假单胞菌具有显着的抗生素活性,与环丙沙星相当,通过磁盘扩散试验判断[1]。
• 体内研究: CHIR-090是针对大肠杆菌的有效抗生素,并且在低nM范围内体外抑制大肠杆菌LpxC活性。没有事先进行化学诱变,未观察到对1μg/ mL CHIR-090具有抗性的大肠杆菌W3110菌落。大肠杆菌W3110菌株能够在含有1到10μg/ mL CHIR-090的LB琼脂平板上生长,在我们的野生型大肠杆菌条件下,这比MIC的0.25μg/ mL高4到40倍。 W3110。在1μg/ mL CHIR-090存在下,W3110RL的倍增时间为40分钟,这与不存在抑制剂时的野生型完全相同。在1μg/ mL CHIR-090存在下,野生型细胞在约2小时后停止生长[1]。
• 激酶实验: 除了每个过滤器使用10μg每种抗生素化合物外，进行盘扩散。在CHIR-090存在下在液体培养基中的生长评估如下：将来自过夜培养物的细胞接种到50mL的A600为0.02的LB肉汤中，并在30℃下振荡生长。当A600达到0.15时，用6μL500μg/ mL CHIR-090的DMSO溶液或6μLDMSO处理平行培养物。为了评估累积生长，每当A600达到0.4时，将培养物保持对数期生长10倍稀释到含有相同浓度的DMSO或DMSO / CHIR-090的预热培养基中。最小抑制浓度定义为当以A600 = 0.01的起始密度接种时，在含有1％DMSO（v / v）的LB培养基中未观察到可测量的细菌生长的最低抗生素浓度。将培养物在CHIR-090存在下在30℃下振荡温育24小时。实验一式三份进行[1]。
• 参考文献:

  [1]. Barb AW, et al. Inhibition of lipid A biosynthesis as the primary mechanism of CHIR-090 antibiotic activity in Escherichia coli. Biochemistry. 2007 Mar 27;46(12):3793-802.

  [2]. Barb AW, et al. Structure of the deacetylase LpxC bound to the antibiotic CHIR-090: Time-dependent inhibition and specificity in ligand binding. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Nov 20;104(47):18433-8.

  [3]. Tan JH, et al. In Vitro and In Vivo Efficacy of an LpxC Inhibitor, CHIR-090, Alone or Combined with Colistin against Pseudomonas aeruginosa Biofilm. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Jun 27;61(7). pii: e02223-16.

合成路线

728878-12-4 ~81% 728865-23-4

文献：ACHAOGEN, INC. Patent: WO2008/154642 A2, 2008 ; Location in patent: Page/Page column 93 ; WO 2008/154642 A2

110-91-8 728878-12-4 ~% 728865-23-4

文献：Hale, Michael R.; Hill, Pamela; Lahiri, Sushmita; Miller, Matthew D.; Ross, Philip; Alm, Richard; Gao, Ning; Kutschke, Amy; Johnstone, Michele; Prince, Bryan; Thresher, Jason; Yang, Wei Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2013 , vol. 23, # 8 p. 2362 - 2367

619-44-3 ~% 728865-23-4

文献：Hale, Michael R.; Hill, Pamela; Lahiri, Sushmita; Miller, Matthew D.; Ross, Philip; Alm, Richard; Gao, Ning; Kutschke, Amy; Johnstone, Michele; Prince, Bryan; Thresher, Jason; Yang, Wei Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2013 , vol. 23, # 8 p. 2362 - 2367

75867-41-3 ~% 728865-23-4

文献：Hale, Michael R.; Hill, Pamela; Lahiri, Sushmita; Miller, Matthew D.; Ross, Philip; Alm, Richard; Gao, Ning; Kutschke, Amy; Johnstone, Michele; Prince, Bryan; Thresher, Jason; Yang, Wei Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2013 , vol. 23, # 8 p. 2362 - 2367

144693-65-2 ~% 728865-23-4

文献：Hale, Michael R.; Hill, Pamela; Lahiri, Sushmita; Miller, Matthew D.; Ross, Philip; Alm, Richard; Gao, Ning; Kutschke, Amy; Johnstone, Michele; Prince, Bryan; Thresher, Jason; Yang, Wei Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2013 , vol. 23, # 8 p. 2362 - 2367

728878-24-8 ~% 728865-23-4

文献：Hale, Michael R.; Hill, Pamela; Lahiri, Sushmita; Miller, Matthew D.; Ross, Philip; Alm, Richard; Gao, Ning; Kutschke, Amy; Johnstone, Michele; Prince, Bryan; Thresher, Jason; Yang, Wei Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2013 , vol. 23, # 8 p. 2362 - 2367

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