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中文名 1-[5-[(2,4-二氟苯基)硫基]-4-硝基-2-噻吩基]乙酮
英文名 1-[5-(2,4-difluorophenyl)sulfanyl-4-nitrothiophen-2-yl]ethanone
英文别名 1-[5-(2,4-difluorophenylsulfanyl)-4-nitro-2-thienyl]ethanone
QC-8199
1-(5-(2,4-difluorophenylthio)-4-nitrothiophen-2-yl)ethanone
P22077
P 22077
描述 P 22077 是一种泛素蛋白特异性蛋白酶 (USP7) 抑制剂,EC50 值为 8.01 μM,同时可抑制 USP47,EC50 值为 8.74 μM。
相关类别
靶点

EC50: 8.01 μM (USP7), 8.74 μM (USP47)[1]

体外研究 P 22077是USP7和DUB USP47的抑制剂,EC50分别为8.01μM和8.74μM。 P 22077(15-45μM)抑制了更小的DUB子集。 P 22077(25μM)在HEK293T细胞中引起DUB抑制[1]。 P 22077(0-20μM)大大降低神经母细胞瘤(NB)细胞的细胞活力,包括IMR-32,NGP,CHLA-255和SH-SY5Y细胞,但没有NB-19和SK-N-AS细胞。 P 22077(10μM)增加p53活性并诱导p53野生型和表达HDM2的NB细胞中的细胞凋亡。 P 22077(5μM)增强Dox和VP-16对NB细胞的细胞毒作用,并增强Dox-和VP-16诱导的p53介导的细胞凋亡[2]。
体内研究 P 22077(15mg/kg,ip 21天)在携带IMR-32衍生的肿瘤的异种移植小鼠模型中显示出有效的抗肿瘤活性。 P 22077在携带SH-SY5Y的肿瘤小鼠中以10 mg/kg处理14天后也表现出抗肿瘤作用,在携带NGP衍生肿瘤的小鼠中以20 mg/kg处理12天[2]。
激酶实验 产生重组全长USP7,USP2核心,USP5,JOSD2,DEN1,PLpro核心和SENP2催化核心。氨基末端His6标记的USP4,USP8,USP28,UCH-L1,UCH-L3,UCH-L5和MMP13在大肠杆菌中表达。 N末端His6标记的USP15,USP20和USP47在Sf9细胞中表达。通过色谱法纯化所有重组蛋白。氨基末端标记His6 Ub-PLA2(Ub-CHOP),SUMO3-PLA2(SUMO3-CHOP),ISG15-PLA2(ISG15-CHOP),NEDD8-PLA2(NEDD8-CHOP),Ub-EKL(Ub-CHOP2),和制备游离的催化活性PLA2 [1]。
细胞实验 使用细胞计数试剂盒-8(CCK-8,WST-8 [2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺基苯基))评估细胞活力测定-2H-四唑鎓,单钠盐])。将细胞以每孔1×104的密度接种在96孔平底板中。在37℃温育24小时后,将增加浓度的P 22077,Dox,VP-16或它们的组合加入孔中。二十四小时后,向每个孔中加入10μLCCK-8,孵育1小时后,使用酶标仪在450nm处测量吸光度。每个实验以六个重复进行。仅使用介质的背景读取来标准化结果[2]。
动物实验 原位神经母细胞瘤(NB)小鼠模型用于测定。简而言之,将具有荧光素酶表达的1.5×106个人IMR-32,SH-SY5Y或NGP细胞手术注射到5周龄雌性NCR裸鼠的左肾囊中。使IMR-32,SH-SY5Y和NGP衍生的异种移植物生长〜2-3周,然后将小鼠随机分为对照组和P 22077治疗组。每组由三只或六只小鼠组成。每天通过腹膜内(ip)注射用DMSO或P 22077处理动物12,14或21天。在实验结束时,所有小鼠都被杀死。肿瘤和右侧控制肾脏被切除,称重和拍照[2]。
参考文献

[1]. Altun M, et al. Activity-based chemical proteomics accelerates inhibitor development for deubiquitylating enzymes. Chem Biol. 2011 Nov 23;18(11):1401-12.

[2]. Fan YH, et al. USP7 inhibitor P22077 inhibits neuroblastoma growth via inducing p53-mediated apoptosis. Cell Death Dis. 2013 Oct 17;4:e867.

分子式 C12H7F2NO3S2
分子量 315.31600
精确质量 314.98400
PSA 116.43000
LogP 4.81150
外观性状 粉末
储存条件 -20℃