14-甲基-20-氧杂-5,7,14,27-四氮杂四环[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]二十七碳-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),16,21,23-十烯

SB1317 是一种有效的 CDK2,JAK2 和 FLT3 抑制剂,IC50 分别为 13,73 和 56 nM。

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FLT3

研究领域 >> 癌症

CDK2:13 nM (IC50)

JAK2:73 nM (IC50)

FLT3:56 nM (IC50)

SB1317具有高度新颖的激酶抑制谱,其抑制来自63个组的17种激酶,其中11种是CDK/JAK/FLT家族成员。其他,Lck,Fyn,Fms,TYRO3,ERK5和p38δ与炎症和增殖过程有关。在最高测试浓度25μM下,SB1317不抑制人CYP1A2,3A4,2C9和2C19同种型,但SB1317抑制CYP2D6,IC50 =0.95μM,大约在最大耐受剂量下观察到的血浆Cmax。 SB1317抑制HCT-116(IC50 =0.079μM)和HL-60(IC50 =0.059μM)[1]中的细胞增殖浓度。 SB1317是一种新型小分子有效CDK/JAK2/FLT3抑制剂。 SB1317主要在体外被CYP3A4和CY1A2代谢。除CYP2D6外,SB1317不抑制体外任何主要的人CYP(IC50 =1μM)。 SB1317在体外不显着诱导人肝细胞中的CYP1A和CYP3A4 [2]。

用SB1317以75mg/kg po qd 3×/周治疗显着抑制肿瘤的生长,平均TGI为82％,而50mg/kg po 3×/周的较低剂量是略微有效的。使用任一方案的SB1317治疗显着抑制肿瘤的生长,口服和腹膜内递送方法的平均TGI分别为42％和63％[1]。在药代动力学研究中,SB1317在小鼠,大鼠和狗中分别显示出中等至高的全身清除率(相对于肝脏血流量),高分布容积(> 0.6L/kg),口服生物利用度为24％,~4％和37％;和小鼠广泛的组织分布[2]。

使用重组酶（CDK2 /细胞周期蛋白A，JAK2和FLT3）。使用PKLight测定系统在384孔白色微量滴定板中进行所有测定。该测定平台是用于使用荧光素酶偶联反应检测反应中的ATP的发光测定法。以10μM开始的3或4倍连续稀释制备的8种浓度测试化合物。对于CDK2 /细胞周期蛋白A测定，反应混合物由以下组分在25μL测定缓冲液（50mM Hepes，pH 7.5,10mM MgCl 2,5mM MnCl 2,5mM BGP，1mM DTT，0.1mM原钒酸钠）中组成。 ，1.4μg/ mL CDK2 /细胞周期蛋白A复合物，0.5μMRbING底物和0.5μMATP。将混合物在室温下温育2小时。然后加入13μLPKLightATP检测试剂，将混合物温育10分钟。在多标记板读数器上检测发光信号。分析软件Prism 5.0用于从数据[1]生成IC50值。

所有细胞系均获自美国典型培养物保藏中心并进行培养。对于96孔板中的增殖测定，将20000个细胞接种在100μL培养基中，并在第二天用化合物（例如SB1317）（一式三份）以高达10μM的浓度处理48小时。使用CellTiter-96 Aqueous One溶液细胞增殖测定监测细胞活力。绘制剂量 - 反应曲线以使用XL-fit软件确定化合物的IC 50值[1]。

小鼠和大鼠[1]雄性BALB / c小鼠（年龄~10-12周，体重17-22g），雄性Beagle犬（~6-7个月大，体重10-14kg）和雄性Wistar大鼠（在该研究中使用年龄为6-8周，体重为239-249g）。小鼠，狗和大鼠的口服剂量分别为75,10和10mg / kg。通过管饲法将剂量作为悬浮液（0.5％甲基纤维素和0.1％吐温80）给予小鼠和大鼠，并作为明胶胶囊（12只Torpac）给予狗。口服给药后，在含有K3EDTA作为抗凝血剂的试管中，在不同时间点（0-24小时）收集连续血样（小鼠心脏穿刺，小鼠颈静脉和大鼠上腔静脉），离心，分离血浆，储存在-70°C直至分析。通过LC-MS / MS处理和分析血浆样品。使用WinNonlin通过非房室方法估计药代动力学参数。

[1]. William AD, et al. Discovery of kinase spectrum selective macrocycle (16E)-14-methyl-20-oxa-5,7,14,26-tetraazatetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-decaene (SB1317/TG02), a potent inhibitor of cyclin dependent kina

[2]. Pasha MK, et al. Preclinical metabolism and pharmacokinetics of SB1317 (TG02), a potent CDK/JAK2/FLT3 inhibitor. Drug Metab Lett. 2012 Mar;6(1):33-42.

N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺甲烷磺酸盐 | 瑞博西尼 | Dinaciclib | THZ1 | 巴瑞克替尼 | Roscovitine | 吉瑞替尼 | THZ531 | 2-[[(噻吩-2-基)甲基]氨基]-5-[1-(喹啉-6-基)甲-(Z)-亚基]噻唑-4-酮 | 奎扎替尼 | 夫拉平度 | 乌帕替尼 | NVP-2 | 帕西替尼(SB1518) | Momelotinib