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伏拉塞替

伏拉塞替用途

Volasertib 是一种高效的 Polo-like 激酶 1 (PLK1) 抑制剂,IC50 值为 0.87 nM,同时能够抑制 PLK2 和 PLK3,IC50 值分别为 5 和 56 nM。

伏拉塞替名称

[ CAS 号 ]:
755038-65-4

[ 中文名 ]:
N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-8-异丙基-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基苯甲酰胺

[ 英文名 ]:
Volasertib (BI 6727)

[中文别名 ]:

伏拉塞替

[英文别名 ]:

BI6727
BI 6727
Volasertib

伏拉塞替生物活性

[ 描述 ]:

Volasertib 是一种高效的 Polo-like 激酶 1 (PLK1) 抑制剂,IC50 值为 0.87 nM,同时能够抑制 PLK2 和 PLK3,IC50 值分别为 5 和 56 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> Polo样激酶(PLK)

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

PLK1:0.87 nM (IC50)

PLK2:5 nM (IC50)

PLK3:56 nM (IC50)

[体外研究]

Volasertib对HeLa和Caski细胞有效,IC50值分别为0.02μM和2.02μM。 Volasertib(0.03μM)诱导宫颈癌细胞G2/M期细胞周期停滞。 Volasertib(0.003-0.03μM)诱导HeLa细胞凋亡,Volasertib(0.3-3μM)导致Caski细胞凋亡。 Volasertib(1,3μM或0.01,0.03μM)以剂量依赖的方式增加Caski和HeLa细胞中DHE的荧光强度[1]。 Volasertib显示出对所有40种细胞系增殖的抑制活性,平均半最大生长抑制浓度为313 nM(范围：4-5000 nM)[2]。 Volasertib抑制来自各种癌组织的多种细胞系的增殖,包括结肠癌(HCT 116,EC50 = 23 nM)和肺(NCI-H460,EC50 = 21 nM),黑素瘤(BRO,EC50 = 11 nM),和造血系统癌症(GRANTA-519,EC50 = 15nM; HL-60,EC50 = 32nM; THP-1,EC50 = 36nM和Raji,EC50 = 37nM),EC50值为11至37nM。 Volasertib(100 nM)引起G2-M阻滞并诱导NCI-H460细胞凋亡[3]。

[体内研究]

Volasertib(15 mg/kg,ip)可增强顺铂的活性,抑制裸鼠宫颈癌细胞的异种移植肿瘤生长[1]。 Volasertib(70mg/kg,每周一次po或10mg/kg,每日口服)显着延迟非小细胞肺癌异种移植模型中的肿瘤生长。此外,Volasertib(15 mg/kg,iv)显着抑制肿瘤生长并且耐受性良好[3]。

[激酶实验]

Plk1，Plk2和Plk3的酶活性测定在连续稀释的抑制剂存在下进行，使用20ng重组激酶和10μg来自牛乳的酪蛋白作为底物。激酶反应最终体积为60μL，在30°C下进行45分钟[15 mM MgCl2,25 mM MOPS（pH 7.0），1 mM DTT，1％DMSO，7.5μMATP，0.3μCiγ-32P-ATP ]。加入125μL冰冷的5％TCA终止反应。将沉淀物转移至MultiScreen混合酯纤维素滤板后，用1％TCA洗涤板并用放射性法定量。剂量 - 反应曲线用于计算IC 50值。为了建立激酶选择性谱，通过合同研究组织进行额外的激酶测定，或者从商业来源购买试剂，并且根据供应商的说明进行测定。在测定设计中包括适当的阳性和阴性对照。

[细胞实验]

首先将细胞以每孔5000个细胞的密度接种到96孔板中，并与药物在三个平行孔中孵育72小时。然后将MTT加入到每个孔中，终浓度为0.5mg / mL。在温育4小时后，将甲crystals晶体溶解在100μLDMSO中，并通过读板器测量570nm处的吸光度。抑制生长50％所需的浓度（IC50）由存活曲线计算[1]。

[动物实验]

雌性BomTac：NMRI-Foxn1nu小鼠皮下移植2×106 HCT 116人结肠癌细胞（ATCC CCL-247），1×106 NCI-H460非小细胞肺癌细胞（ATCC HTB-177）或CXB1人通过在裸鼠中连续移植从患者材料衍生的结肠癌肿瘤片。当肿瘤达到50至100mm 3的体积时，将动物随机分成治疗组和对照组，每组10只小鼠。 Volasertib用盐酸（0.1N）配制，用0.9％NaCl稀释，并以指定的剂量和时间表静脉注射到尾静脉中。对于口服治疗，将Volasertib重悬于0.5％Natrosol 250羟乙基纤维素中并通过管饲针进行胃内给药。两种给药途径均使用每千克体重10mL的给药体积。使用卡尺每周三次测定肿瘤体积。通过公式长度×宽度2×π/ 6将结果转换为肿瘤体积（mm 3）。确定小鼠的体重作为同一天耐受性的指标。实验最后一天的中位肿瘤体积用于计算治疗对照值（=肿瘤体积治疗小鼠×100 /肿瘤体积对照小鼠）。

[参考文献]

[1]. Xie FF, et al. Volasertib suppresses tumor growth and potentiates the activity of cisplatin in cervical cancer. Am J Cancer Res. 2015 Nov 15;5(12):3548-59.

[2]. Abbou S, et al. Polo-like Kinase Inhibitor Volasertib Exhibits Antitumor Activity and Synergy with Vincristine in Pediatric Malignancies. Anticancer Res. 2016 Feb;36(2):599-609.

[3]. Rudolph D, et al. BI 6727, a Polo-like kinase inhibitor with improved pharmacokinetic profile and broad antitumor activity.Clin Cancer Res. 2009 May 1;15(9):3094-102. Epub

[相关活性小分子]

伏拉塞替物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₃₄H₅₀N₈O₃

[ 分子量 ]:
618.813

[ 精确质量 ]:
618.400574

[ PSA ]:
109.66000

[ LogP ]:
2.44

[ 折射率 ]:
1.631

[ 储存条件 ]:
-20°C

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