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4-[[(4S,5R)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-2-[4-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H-咪唑-1-YL]羰基]-2-哌嗪酮

用途

Nutlin 3a 是 Nutlin-3 的活性异构体，为一种鼠双微体 2 (MDM2) 拮抗剂，抑制 MDM2-p53 相互作用，且稳定 p53 蛋白，因此诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。

名称

[ CAS 号 ]:
675576-98-4

[ 中文名 ]:
4-[[(4S,5R)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-2-[4-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H-咪唑-1-YL]羰基]-2-哌嗪酮

[ 英文名 ]:
Nutlin-3a

[英文别名 ]:

Nutlin-3
UNII:53IA0V845C
Nutlin-3a
Nutlin (3a)
NUTLIN 3A

生物活性

[ 描述 ]:

Nutlin 3a 是 Nutlin-3 的活性异构体,为一种鼠双微体 2 (MDM2) 拮抗剂,抑制 MDM2-p53 相互作用,且稳定 p53 蛋白,因此诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> 细胞凋亡 >> MDM-2/p53

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

MDM2-p53[1]

[体外研究]

Nutlin 3a(Nutlin-3a)是一种抑制MDM2,激活野生型p53并诱导细胞凋亡的治疗剂,作为TP53野生型卵巢癌的治疗化合物。具有野生型TP53的三种细胞系(HOC-7,OVCA429和A2780)对Nutlin 3a高度敏感(IC 50 = 4至6μM)。 SKOV3细胞对Nutlin 3a的IC50为38μM。两种具有TP53野生型的卵巢透明细胞系(TOV21G和OVAS)对Nutlin 3a的生长抑制(IC50分别为14和25μm)相对于TP53突变细胞系相对更敏感[1]。 Nutlin 3a(Nutlin-3a)是Nutlin-3的活性对映体。 Nutlin 3a是一种高选择性MDM2拮抗剂和p53诱导剂。与10μMNutlin3a一起温育7天导致NIH/3T3细胞生长> 90％的抑制,但不影响MEF的增殖,其中药物的两个靶标都被消除。 Nutlin 3a有效地抑制所有细胞系中的细胞周期进展,使S期隔室耗尽至0.2-2％并增加G1期和G2期/ M期隔室,表明G1和G2停滞。 p53靶点p21和MDM2在Nutlin 3a加入后3小时显着升高,并在8小时达到最大水平。 Nutlin 3a在40小时后诱导约60％的SJSA-1和MHM细胞凋亡,60小时后分别增加(分别为85％和65％)[2]。

[体内研究]

Nutlin 3a(Nutlin-3a)在所有模型中均有效,平均肿瘤生长抑制≥98％。 Nutlin 3a以剂量依赖性方式抑制异种移植物生长,最高剂量(200mg/kg)显示出显着的肿瘤缩小(8个部分和1个完全消退)。已建立的SJSA-1和MHM骨肉瘤异种移植物与Nutlin 3a引起广泛的肿瘤消退[2]。

[细胞实验]

将所有15个细胞系以每孔1×10 3个细胞的密度接种在96孔板中。 24小时后，更换培养基并用递增浓度的Nutlin 3a（1μM，5μM，10μM，25μM，50μM和70μM）处理细胞。温育72小时后，向各孔中加入WST-1，以450nm的吸光度使用酶标仪，测定残留的活细胞数。根据需要用较小滴定的Nutlin 3a重复实验以确定细胞系的精确IC 50。 IC50已定义。再次以与上述相同的方式铺板细胞系，并用各自的IC50用Nutlin 3a处理，并在24,48和72h加入WST-1细胞活力测量[1]。

[动物实验]

小鼠[2]携带sc肿瘤异种移植物的裸鼠（在SJSA-1，LnCaP和22Rv1研究中每组10只小鼠，在MHM研究中每组15只小鼠）每天口服给予Nutlin 3a两次（50-200mg / kg）或载体（1％Klucel，0.1％吐温80），持续2周（22Rv1和LnCap）或3周（SJSA-1和MHM）。用卡尺测量肿瘤体积并计算。对于Western印迹分析，具有已建立的SJSA-1肿瘤的裸鼠（200-400mm 3，每组三只动物用三剂量的Nutlin 3a以150mg / kg（0,8和24小时）处理，并且肿瘤是在最后一次剂量后3小时收获。肿瘤样品快速冷冻并加工[2]。

[参考文献]

[1]. Crane EK, et al. Nutlin-3a: A Potential Therapeutic Opportunity for TP53 Wild-Type Ovarian Carcinomas. PLoS One. 2015 Aug 6;10(8):e0135101.

[2]. Tovar C, et al. Small-molecule MDM2 antagonists reveal aberrant p53 signaling in cancer: implications for therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Feb 7;103(6):1888-93.

[3]. M Ulrich, et al. Murine tumor models for the in vivo evaluation of natural compounds and their derivatives as new cancer therapeutics. München. 2016.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₃₀H₃₀Cl₂N₄O₄

[ 分子量 ]:
581.490

[ 精确质量 ]:
580.164429

[ PSA ]:
83.47000

[ LogP ]:
2.77

[ 外观性状 ]:
white to beige

[ 折射率 ]:
1.648

[ 储存条件 ]:
?20°C

[ 水溶解性 ]:
DMSO: soluble5mg/mL, clear

安全信息

[ 符号 ]:

GHS07

[ 信号词 ]:
Warning

[ 危害声明 ]:
H302

[ 警示性声明 ]:
P301 + P312 + P330

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xn

[ 风险声明 (欧洲) ]:
22

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

文献

Efficient reactivation of p53 in cancer cells by a dual MdmX/Mdm2 inhibitor.

J. Am. Chem. Soc. 136(52) , 18023-33, (2015)

The aberrant interaction between p53 and Mdm2/MdmX is an attractive target for cancer drug discovery because the overexpression of Mdm2 and/or MdmX ultimately impairs the function of p53 in approximat...

The WIP1 oncogene promotes progression and invasion of aggressive medulloblastoma variants.

Oncogene 34(9) , 1126-40, (2015)

Recent studies suggest that medulloblastoma, the most common malignant brain tumor of childhood, is comprised of four disease variants. The WIP1 oncogene is overexpressed in Group 3 and 4 tumors, whic...

A nanobody modulates the p53 transcriptional program without perturbing its functional architecture.

Nucleic Acids Res. 42(20) , 12928-38, (2014)

The p53 transcription factor plays an important role in genome integrity. To perform this task, p53 regulates the transcription of genes promoting various cellular outcomes including cell cycle arrest...

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