N-(1,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-基)-1,2-乙二胺

用途

BMS-345541 free base 是一种选择性的 IKK 催化亚基 IKK-1 和 IKK-2 抑制剂,抑制 IKK-2 和 IKK-1,IC50 值分别为 0.3 μM 和 4 μM。BMS-345541 与 IKK 的变构位点结合。

名称

[ CAS 号 ]:
445430-58-0

[ 中文名 ]:
N1-(1,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹噁啉-4-基)-1,2-乙二胺

[ 英文名 ]:
BMS 345541

[英文别名 ]:

Kinome_3215
BMS-345541
BMS 345541
UNII-26SU0NEF5F
BMS345541
BMS-345541 (free base)

生物活性

[ 描述 ]:

BMS-345541 free base 是一种选择性的 IKK 催化亚基 IKK-1 和 IKK-2 抑制剂,抑制 IKK-2 和 IKK-1,IC50 值分别为 0.3 μM 和 4 μM。BMS-345541 与 IKK 的变构位点结合。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> NF-κB信号通路 >> IKK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IKK-2:0.3 μM (IC50)

IKK-1:4 μM (IC50)

[体外研究]

BMS-345541选择性地抑制细胞中IκBα的刺激磷酸化(IC 50 =4μM)。与IKK/NF-κB在细胞因子转录调控中的作用一致,BMS-345541抑制THP-1细胞中脂多糖刺激的肿瘤坏死因子α,白细胞介素-1β,白细胞介素-8和白细胞介素-6的IC50值。 1至5μM范围[1]。 BMS-345541处理导致SK-MEL-5,A375和Hs 294T细胞中黑素瘤细胞增殖的浓度依赖性抑制。 BMS-345541(0,100μM)显示TUNEL染色和核浓缩所揭示的细胞凋亡特征[2]。

[体内研究]

BMS-345541(10mg/kg,口服)导致血清药物水平延长,在小鼠中浓度持续1μM或高于1μM持续数小时。 BMS-345541剂量依赖性地抑制在腹膜内给予LPS的动物血清中测量的TNFα的产生[1]。 BMS-345541(0,10,25和75mg/kg,po)在小鼠中以剂量依赖性方式有效抑制SK-MEL-5肿瘤生长。用75mg/kg BMS-345541处理的荷瘤小鼠分别显示出对SK-MEL-5,A375和Hs 294T肿瘤生长的有效抑制86±2.8％,69±11％和67±3.4％[ 2]。

[激酶实验]

测量酶催化的GST-IκBα磷酸化的测定通过在30℃下将酶（IKK-2，IKK-1或IKK-ε，通常至终浓度为0.5μg/ mL）添加至100μg的溶液来进行。 / mL GST-IκBα和5μM[33P] ATP在40 mM Tris-HCl，pH 7.5中，含有4 mM MgCl 2,34 mM磷酸钠，3 mM NaCl，0.6 mM磷酸钾，1 mM KCl，1 mM二硫苏糖醇，3 ％（w / v）甘油和250μg/ mL牛血清白蛋白。在测定中使用的[33P] ATP的比活性是100Ci / mmol。 5分钟后，通过加入2×LaemmLi样品缓冲液终止激酶反应，并在90℃下热处理1分钟。然后将样品加载到NuPAGE 10％BisTris凝胶上。完成SDS-PAGE后，将凝胶在平板凝胶干燥器上干燥。然后使用445Si PhosphorImager检测条带，并使用ImageQuant软件量化放射性。在这些条件下，GST-IκBα的磷酸化程度与酶的时间和浓度呈线性关系[1]。

[细胞实验]

用不同浓度（0,1.0,10和100μM）的BMS-345541处理SK-MEL-5细胞不同的时间段。通过胰蛋白酶消化收集细胞，在冰上在70％乙醇中固定2小时，并在37℃下用PI溶液（含有2μg/ mL PI，0.1％Triton X-100和125单位/ mL RNase A的PBS）染色。 30分钟。通过流式细胞术使用488nm激发和620nm发射滤光器测量细胞荧光，并使用软件程序MultiCycle [2]分析所得数据。

[动物实验]

小鼠[1] BMS-345541通过静脉内尾静脉注射或通过口服管饲给予三只18-22g雌性BALB / c小鼠的组。将BMS-345541配制成在3％吐温80水中的2mg / mL溶液。小鼠接受2mg / kg（1mL / kg）静脉推注或10mg / kg（5mL / kg）口服管饲。在给药后0,0.05,0.25,0.5,1.0,3.0,6.0和8.0小时，通过眼眶放血和心脏穿刺从个体小鼠中取全血样品。将全血以20×103×g离心5分钟。将血清储存在-20℃直至分析。

[参考文献]

[1]. Burke JR, et al. BMS-345541 is a highly selective inhibitor of I kappa B kinase that binds at an allosteric site of the enzyme and blocks NF-kappa B-dependent transcription in mice. J Biol Chem, 2003, 278(3), 1450-1456.

[2]. Yang J, et al. BMS-345541 targets inhibitor of kappaB kinase and induces apoptosis in melanoma: involvement of nuclear factor kappaB and mitochondria pathways. Clin Cancer Res, 2006, 12(3 Pt 1), 950-960.

[3]. MacMaster JF, et al. An inhibitor of IkappaB kinase, BMS-345541, blocks endothelial cell adhesion molecule expression and reduces the severity of dextran sulfate sodium-induced colitis in mice. Inflamm Res, 2003, 52(12), 508-511.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
449.5±45.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₄H₁₇N₅

[ 分子量 ]:
255.318

[ 闪点 ]:
225.6±28.7 °C

[ 精确质量 ]:
255.148392

[ PSA ]:
68.24000

[ LogP ]:
2.08

[ 外观性状 ]:
白色至类白色固体

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.1 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.696

[ 储存条件 ]:
-20℃

N-(1,8-二甲基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4-基)-1,2-乙二胺

用途

名称

生物活性

物理化学性质

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