CP671305

CP671305 是一种有效的,可口服的,选择性的 phosphodiesterase-4-D 抑制剂,具有很高的活性。

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 磷酸二酯酶(PDE)

研究领域 >> 其他

CP-671,305被鉴定为MRP2和BCRP的底物,但不是MDR1。 CP-671,305是人OATP2B1的底物,具有高亲和力(Km =4μM),但不是人OATP1B1或OATP1B3的底物。 CP-671,305对大鼠肝Oatp1a4显示出高亲和力(Km =12μM)[1]。 CP-671,305没有表现出对五种主要细胞色素P450酶的竞争性抑制,即CYP1A2,2C9,2C19,2D6和3A4(IC50>50μM)。同样,CP-671,305 [5]也无法识别出五种主要细胞色素P450酶的时间依赖性失活[2]。

CP-671,305的药代动力学基本上没有改变,并且CP-671,305的胆管清除受损可通过增加尿清除来补偿[1]。 CP-671,305表现出通常有利的药代动力学特性,Sprague-Dawley大鼠(9.60±1.16 mL/min/kg)静脉给药后全身血浆清除率低,比格犬(2.90±0.81 mL/min/kg)和食蟹猴(2.94) ±0.87 mL/min/kg)导致血浆半衰期> 5 h。在口服给药后观察到大鼠(43-80％)中的中等至高生物利用度,狗(45％)和猴(26％)。在大鼠中,口服药代动力学在剂量范围内(10和25 mg/kg)剂量依赖性[2]。

在该测定中使用颈静脉插管和胆管外置的雄性Sprague-Dawley大鼠（230-250g）。所有动物在给药前禁食过夜，而随意提供水。在收集2小时血液样品后喂养动物。甘油甲醛中的CP-671,305（3mg / kg）通过颈静脉静脉内（iv）给予三只大鼠超过30秒，并且在给药前收集连续血浆样品并且0.033,0.15,0.5,1,2,4，给药后6,8和24小时。将所有血浆样品保持冷冻直至分析。此外，还给予胆管外置大鼠（n = 3）静脉注射3mg / kg剂量，其中血浆，胆汁和尿液样品在冰上收集长达24小时并储存在-20°C直到分析。对于DDI研究，在静脉内施用CP-671,305之前30分钟静脉内施用环孢菌素A（20mg / kg甘油甲缩醛）。在施用CP-671,305之前5分钟静脉内施用盐水中的利福平（50mg / kg）。通过在4℃下以3000rpm离心10分钟产生来自各种药代动力学研究的血浆样品。样品储存在-20°C，待LC-MS / MS分析。

[1]. Kalgutkar AS, et al. Role of transporters in the disposition of the selective phosphodiesterase-4 inhibitor (+)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-methyl)-3-fluoro-phenoxy]-propionic acid in rat and human. Drug Metab Dispos. 2007 Nov;35(11):2111-8. Epub 2007 Aug 8.

[2]. Kalgutkar AS, et al. Disposition of CP-671, 305, a selective phosphodiesterase 4 inhibitor in preclinical species. Xenobiotica. 2004 Aug;34(8):755-70.

3-异丁基-1-甲基黄嘌呤 | 咯利普兰 | PF-04957325 | 克立硼罗 | GLPG1690 | Bay 60-7550 | 淫羊藿苷 | 异丁司特 | 4-[3-氧代-3-(2-氧代-2,3-二氢苯并恶唑-6-基)丙基]哌嗪-1-羧酸 3,5-二氯苄酯 | TAK-063 | 双嘧达莫 | 西洛他唑 | 6-[[3-[(二甲基氨基)羰基]苯基]磺酰]-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-8-甲基-3-喹啉甲酰胺 | 他达那非 | 己酮可可碱