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2-氯-6-[(2R)-3-[[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基]氨基]-2-羟基丙氧基]苯腈

用途

NPS-2143是选择性的钙敏感受体 (CaSR) 拮抗剂,IC50 为 43 nM。

名称

[ CAS 号 ]:
284035-33-2

[ 中文名 ]:
2-氯-6-[(2R)-3-[[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基]氨基]-2-羟基丙氧基]苯腈

[ 英文名 ]:
NPS-2143

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

S2633_Selleck
NPS-2143
cc-312

生物活性

[ 描述 ]:

NPS-2143是选择性的钙敏感受体 (CaSR) 拮抗剂,IC50 为 43 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> CaSR的

研究领域 >> 代谢疾病

[ 靶点 ]

IC50: 43 nM (Ca2+ receptor)

[体外研究]

NPS-2143通过激活表达人Ca2 +受体的HEK293细胞中的Ca2 +受体引发IC50为43nM,阻断细胞质Ca2 +浓度的增加。 NPS-2143刺激牛甲状旁腺细胞分泌甲状旁腺激素(PTH),EC50为41 nM。此外,NPS 214还阻断拟钙剂NPS R-467对牛甲状旁腺细胞分泌PTH的抑制作用以及细胞外Ca2 +对异丙肾上腺素刺激的环AMP形成增加的抑制作用[1]。在瞬时表达hCaSR的HEK-293细胞中,NPS-2143通过有效抑制GSH和γ-Glu-Val-Gly的活性来显着抑制浓厚的味道[3]。最近的一项研究表明,NPS-2143处理可抑制转染CaSR的HEK 293细胞中azuki水解产物诱导的缩胆囊素(CCK)分泌的低分子量部分[4]。

[体内研究]

NPS-2143导致大鼠血浆PTH水平迅速增加4-5倍,血浆Ca2 +水平也随之升高[1]。在血压正常的大鼠中,NPS-2143给药(1 mg/kg,iv)显着增加甲状旁腺存在时的平均动脉血压(MAP)[2]。

[激酶实验]

该克隆细胞系，称为HEK 293 4.0-7细胞，以高通量筛选形式用于检测Ca 2+受体的激动剂和变构激活剂。细胞质[Ca 2+] i浓度的变化提供了这些细胞中Ca 2+受体活性的定量和功能评估，并且使用该测定的结果与使用牛甲状旁腺细胞的同源表达系统获得的结果相同。使用定制的荧光分光光度计或荧光成像板读取仪仪器获得在装载fluo-3或fura-2的HEK 293 4.0-7细胞中的荧光的在线连续测量。将NPS-2143与细胞一起温育1分钟，然后将细胞外Ca 2+的浓度从1.0mM增加至1.75mM。 NPS-2143在100μg/ mL（20μM-80μM）的浓度下单独测试，并且导致对照响应超过40％抑制的那些被认为是生物学活性的。为了确定具有生物活性的NPS-2143的效力（IC50），获得浓度 - 响应曲线，然后，作为选择性的初始评估，NPS-2143对其他G蛋白偶联受体诱发的[Ca2 +] i的影响。检查浓度是IC50的几倍。野生型HEK 293细胞（和HEK 293 4.0-7细胞）表达凝血酶，缓激肽和ATP的受体，其与细胞内Ca 2+的动员相结合。可以研究这些反应以快速评估化合物对G蛋白偶联受体的任何非选择性作用。另外的选择性测定包括HEK 293细胞，其被工程化以表达与Ca 2+受体序列和拓扑最同源的受体。这些包括各种代谢型谷氨酸和γ-氨基丁酸B型受体（GABABR）的天然或嵌合受体。使用代谢型谷氨酸受体和Ca 2+受体的部分序列产生嵌合受体，其被工程化以偶联磷脂酶C的活化和HEK 293细胞中细胞内Ca 2+的释放。然后对缺乏泛活性的NPS-2143进行结构修饰，并在迭代过程中使用这些HEK 293 4.0-7细胞测定法监测它们的效力和选择性。

[动物实验]

大鼠：在研究当天，用NPS-2143（0.1μmol/ kg·min）或载体，20％2-羟丙基-β水溶液静脉输注大鼠（0.1 mL / kg·min）120分钟环糊精。在输注开始之前和之后的不同时间收集血液样品（0.5mL）以测量血浆PTH和Ca 2+水平。为了防止在实验过程中过多的血容量损失，对于每个血液样品，将红细胞沉淀重悬于等体积的正常大鼠血浆中并重新注射。使用634型离子钙分析仪在收集后立即测量血浆Ca2 +水平。使用Immutopics大鼠PTH（1-34）免疫放射测定试剂盒测量PTH水平。

[参考文献]

[1]. Nemeth EF, et al. Calcilytic compounds: potent and selective Ca2+ receptor antagonists that stimulate secretion of parathyroid hormone. J Pharmacol Exp Ther. 2001 Oct;299(1):323-31.

[2]. Rybczynska A, et al. Hypertensive effect of calcilytic NPS 2143 administration in rats. J Endocrinol. 2006 Oct;191(1):189-95.

[3]. Ohsu T, et al. Involvement of the calcium-sensing receptor in human taste perception. J Biol Chem. 2010 Jan 8;285(2):1016-22

[4]. Nakajima S, et al. Calcium-sensing receptor mediates dietary peptide-induced CCK secretion in enteroendocrine STC-1 cells. Mol Nutr Food Res. 2012 May;56(5):753-60

[5]. Sun J, et al. Calcium-sensing receptor: a sensor and mediator of ischemic preconditioning in the heart. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2010 Nov;299(5):H1309-17.

[相关活性小分子]

依伏卡塞 | 2-氯-6-[(2R)-3-[[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基]氨基]-2-羟基丙氧基]苯腈盐酸盐 | 雷尼酸锶 | 钙敏感受体拮抗剂I | SB-423562