FLT3-IN-3

FLT3-IN-3 是一种有效的 FLT3 抑制剂,抑制 FLT3 WT 和 FLT3 D835Y,IC50 分别为 13 和 8 nM。

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FLT3

IC50: 13 nM (FLT3 WT), 8 nM (FLT3 D835Y)[1]

FLT3-IN-3(化合物7d)在低纳摩尔浓度(GI50值分别为2和1nM)下非常有效地抑制FLT3-ITD阳性MV4-11和MOLM-13细胞系的增殖[1]。 FLT3-IN-3(1nM,10nM,100nM,1μM和10μM; 72小时)抑制Ba/F3 FLT3-ITD细胞,GI50为0.034±0.015μM,并抑制亲本Ba/F3细胞。 GI50值为1.136±0.389μM[1]。低至1nM的浓度足以阻止FLT3受体酪氨酸激酶在三种不同酪氨酸残基(589,591和842)处的自磷酸化。此外,这种抑制抑制了FLT3的几个下游靶标的磷酸化。值得注意的是,FLT3-IN-3(0.01,0.1,1,10和100nM; 1小时)消除了Y694处STAT5的磷酸化,Y694是致癌FLT3-ITD变体的直接底物。受影响的第二途径是MAPK级联：该信号传导途径的两个关键组分ERK1/2(T202/Y204)和MEK1/2(S217/221)在用FLT3-IN-3处理后表现出降低的磷酸化。 FLT3-IN-3也干扰PI3K/AKT途径,这可通过在S473处降低的AKT磷酸化来证实[1]。细胞增殖测定[1]细胞系：鼠Ba/F3 FLT3-ITD和亲本Ba/F3细胞浓度：1 nM,10nM,100 nM,1μM和10μM孵育时间：72小时结果：Ba/F3的GI50 FLT3-ITD细胞和亲本Ba/F3细胞分别为0.034±0.015μM和1.136±0.389μM。蛋白质印迹分析[1]细胞系：MV4-11细胞浓度：0.01,0.1,1,10和100 nM孵育时间：1小时结果：浓度低至1 nM足以阻断FLT3受体酪氨酸激酶的自身磷酸化在三个不同的酪氨酸残基(589,591和842)。

在具有皮下MV4-11异种移植物的小鼠中单剂量的FLT3-IN-3(化合物7d; 10mg/kg; ip)在48小时内引起FLT3和STAT5磷酸化的持续抑制[1]。

[1]. Gucký T, et al. Discovery of N2-(4-Amino-cyclohexyl)-9-cyclopentyl- N6-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)- 9H-purine-2,6-diamine as a Potent FLT3 Kinase Inhibitor for Acute Myeloid Leukemia with FLT3 Mutations. J Med Chem. 2018 May 10;61(9):3855-3869.