Zotatifin

Zotatifin (eFT226) 是一种有效,选择性和耐受性良好的 eIF4A 抑制剂。Zotatifin 可促进 eIF4A 与 5'-UTRs 中具有识别基序的特定 mRNA 序列结合 (IC50=2 nM),并干扰 eIF4F 起始复合物的组装。Zotatifin 表现出强效的抗病毒效果,通过抑制 SARS-CoV-2 NP protein 生物合成,从而有效减少病毒传染性 (IC90=37 nM)。Zotatifin 诱导细胞凋亡 (apoptosis)。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 真核起始因子(eIF)

信号通路 >> 抗感染 >> SARS冠状病毒

IC50: 2 nM (eIF4A)[1] IC90: 37 nM (NP-staining assay)[2]

唑他定诱导形成稳定的三元配合物[eIF4A-RNA-eFT226]。Zotatifin增加了eIF4A1与Agagagag RNA表面结合的停留时间,eFT226存在或不存在时的Kd值分别为0.021μM和8.0μM[1]。Zotatifin以序列依赖的方式抑制体外翻译,其IC50值分别为1.5nm、13.8nm、92.5nm和217.5nm,分别位于瞬时转染agagagag、ggcgc、CCGCCG和caaca5'-UTRs的MDA-MB-231细胞系中[1]。唑他定(0.0001μM-1μM；72小时)以剂量依赖的方式抑制肿瘤细胞生长。在MDA-MB-231肿瘤细胞中显示出较强的抗增殖活性(GI50<15nm),但eIF4A1 F163L突变挽救了eFT226的抗增殖活性[1]。分别是[1]。Zotatifin(30μM-100μM；3或24小时)可导致癌基因蛋白的翻译调节,以时间和剂量依赖的方式降低MYC、CCND3、BCL2和MCL1蛋白的表达[1]。Zotatifin的抗病毒活性可通过TCID50法、菌斑法、NP染色法等多种方法得到证实。唑他定(10nm,100nm,200nm,500nm,2μM,10μM；病毒分离前1或2小时的预处理)降低了SARS-CoV-2分离株感染的Vero E6细胞中病毒NP蛋白的检测,降低了病毒在浓度依赖性物质中的感染性[2]。细胞活力测定[1]细胞株：MDA-MB-231肿瘤细胞浓度：0.0001μM,0.001μM,0.01μM,0.1μM,1μM培养时间：72h结果：GI50为15nm抑制细胞生长,F163L突变体具有抗增殖作用。细胞增殖试验[1]细胞株：DLBCL-ABC；DLBCL-GCB；Burkitt；MCL肿瘤型细胞浓度：0.0001μM,0.001μM,0.01μM,0.1μM,1μM培养时间：72小时结果：抑制细胞生长,GI50值在3nm～20nm之间。细胞增殖试验[1]细胞株：TMD8和Pfeiffer-DLBCL肿瘤细胞浓度：30μM；100μM孵育时间：3或24小时结果：MYC、CCND3、Bcl2和MCL1蛋白水平降低。

Zotatifin(静脉注射,1 mg/kg,14-22天)降低肿瘤体积,抑制TMD8异种移植瘤、HBL1异种移植瘤、Pfeiffer异种移植瘤、SU-DHL-6异种移植瘤、SU-DHL-10异种移植瘤和Ramos移植瘤生长率,分别为97%、87%、70%、83%、37%和75%[1]。唑他定(静脉注射；0.001 mg/kg-1 mg/kg；15天)抑制B细胞淋巴瘤异种移植物的生长,并且在体内对B细胞淋巴瘤异种移植物模型具有良好的耐受性[1]。动物模型：B细胞淋巴瘤异种移植模型[1]剂量：0.001 mg/kg；0.1 mg/kg；1 mg/kg给药：静脉注射；15天结果：B细胞淋巴瘤异种移植模型显示疗效。

[1]. Peggy A. Thompson, et al. Preclinical Evaluation of eFT226, a Novel, Potent and Selective eIF4A Inhibitor with Anti-tumor Activity in B-cell Malignancies.

[2]. Gordon DE, et al. A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing.Nature. 2020 Apr 30.