Ulecaciclib

Ulecaciclib是细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的口服活性抑制剂,其Ki值分别为0.62μM(CDK2/细胞周期蛋白A)、0.2nM(CDK4/细胞周期素D1)、3nM(CDK6/细胞周期因子D3)和0.63μM(CDK7/细胞周期肽H)。Ulecaciclib可穿过血脑屏障,具有良好的药代动力学特征[1][2][3]。

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> CDK

cdk2/cyclin A:0.62 μM (Ki)

Cdk4/cyclin D1:0.2 nM (Ki)

cdk6/cyclin D3:3 nM (Ki)

cdk7-cyclin H:0.63 μM (Ki)

Ulecaciclib(化合物2)(40分钟)对CDK激酶具有抑制作用,Ki值分别为0.62μM(CDK2/A)、0.2nM(CDK4/细胞周期蛋白D1)、3nM(CDK6/细胞周期素D3)、0.63μM(CDK7/H)[2]。Ulecaciclib(72小时)对白血病细胞具有较强的抗增殖活性,其生长抑制GI50值为10 nM[2]。Ulecaciclib(72小时)抑制肿瘤生长,GI50范围为0.04-5.09μM,抑制卵巢A2780,GI50值为40 nM,尤其是[2]。细胞活力测定[2]细胞系：U87、U251、T98G(无支原体)；以及MB453、Colo205、H460、A2780、PANC1、LNC、M229浓度：0-10μM孵育时间：72小时结果：GI50为2.17μM(U87)、5.09μM(U251)、4.18μM(T98G)、0.62μM(MB453)、1.55μM(Colo205)、0.41μM(H460)、0.04μM(A2780)、1.21μM(PANC1)、0.28μM(LNC)和0.83μM(M229)时抑制癌细胞生长。

乌列卡西利(化合物2)(静脉注射2mg/kg；口服10mg/kg)在小鼠中表现出明显的跨血脑屏障倾向,脑/血浆比率分别大于1.2(静脉注射)或大于0.7(口服)[2]。Ulecaciclib(200mg/kg；p.o；每日；21天)在小鼠体内显示出抗肿瘤功效[2]。乌列卡西利(25mg/kg；p.o.；每日；10d)在小鼠中与TMZ(5mg/kg,p.o；5d/周；2周)联合使用时显示出显著的抗肿瘤功效[2]。Ulecaciclib(化合物A)(50 mg/kg；p.o.)显示出约21.8%的口服生物利用度和良好的药代动力学曲线,Tmax为6.67 h,半衰期为8.34 h,而雄性食蟹猴的Cmax=643 ng/mL,AUC(0-24)=9543 ng•h/mL[3]。乌列卡昔布在食蟹猴体内的药代动力学[3]途径剂量(mg/kg)T1/2(h)Tmax(h)Cmax(ng/mL)AUC(0-t)(h•ng/mL)-∞) (h•ng/mL)Vd(L/kg)CL(mL/min/kg)MRT(0-t)(h)F(%)静脉注射5 6.53/447 4187 4560 9.79 19.4 6.64/p.o.50 8.34 6.67 643 9543 7305//10.4 21.8动物模型：CDl nu/nu雌性小鼠(5-6周龄；注射U87 GBM细胞,s.c.)[2]剂量：200mg/kg给药：口服灌胃；每日的21天结果：肿瘤生长明显减少,无明显毒性。动物模型：GBM原位小鼠异种移植模型[2]剂量：120mg/kg给药：口服灌胃；结果：在第21天抑制肿瘤生长,并使受试小鼠的寿命比(ILS)增加154.8%。ILS=(DaysT-DaysC)/DaysC,其中DaysC=对照组存活天数,DaysT=治疗组存活天数。

[1]. International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN). WHO Drug Information. 2022. 36(2):337.

[2]. Wang Shudong, et al. Treatment of proliferative diseases of the CNS using a class of thiazole-pyrimidine compounds that inhibit the activity of CDK4 and/or CDK6[P]. World Intellectual Property Organization, WO2021222967 A1 2021-11-11.

[3]. Wang Shudong, et al. Succinate and crystal form thereof as therapeutics[P]. World Intellectual Property Organization, WO2022099357 A1 2022-05-19.