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SR-3029

SR-3029用途

SR-3029 是一种有效的,ATP 竞争性的 CK1δ 和 CK1ε 的抑制剂,IC50 值分别为 44 nM 和 260 nM,Ki 均为 97 nM。

SR-3029名称

[ CAS 号 ]:
1454585-06-8

[ 中文名 ]:
SR-3029

[ 英文名 ]:
SR 3029

[英文别名 ]:

SR-3029

SR-3029生物活性

[ 描述 ]:

SR-3029 是一种有效的,ATP 竞争性的 CK1δ 和 CK1ε 的抑制剂,IC50 值分别为 44 nM 和 260 nM,Ki 均为 97 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 酪蛋白激酶

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> 酪蛋白激酶

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

CKIδ:44 nM (IC50)

CKIϵ:260 nM (IC50)

CDK6/cyclin D3:427 nM (IC50)

CDK6/cyclin D1:428 nM (IC50)

CDK4/cyclin D3:368 nM (IC50)

CDK4/cyclin D1:576 nM (IC50)

FLT3:3000 nM (IC50)

[体外研究]

SR-3029是一种有效的CK1δ/CK1ε抑制剂,IC50分别为44 nM和260 nM。 SR-3029具有ATP竞争力,CK1δ/CK1ε的Kis为97 nM。 SR-3029还阻断CDK6 /细胞周期蛋白D3,CDK6 /细胞周期蛋白D1,CDK4 /细胞周期蛋白D3,CDK4 /细胞周期蛋白D1和FLT3,IC50分别为427,428,368,576和3000nM。 SR-3029显示对A375细胞的抑制作用,EC50为86 nM [1]。 CK1δ是人乳腺癌中Wnt /β-连环蛋白信号传导的必要和充分的驱动因子。 SR-3029对MCF7和T47D乳腺癌细胞以及表达少量CK1δ的MCF10A细胞系的活性较低[2]。

[体内研究]

SR-3029(每日腹膜内注射20mg/kg)在原位MDA-MB-231,MDA-MB-468(TNBC),SKBR3和BT474(HER2 +)肿瘤异种移植物中具有抗肿瘤作用,对小鼠无明显毒性。 SR-3029(每天20mg/kg ip)也有效抑制原发性患者来源的异种移植物(PDX)模型中的肿瘤生长。此外,SR-3029(20 mg/kg,ip)可强烈降低小鼠肿瘤中核β-连环蛋白的表达[2]。

[激酶实验]

简而言之，CK1δ，Ulight肽底物（ULight-Topo-Ila（Thr1342）肽）和ATP的最终测定浓度分别为2nM，200nM和20μM。反应在室温下在10μL终体积（384孔低容量平板）中进行，该体积含有以下物质：50mM Hepes，pH 7.5,5mM MgCl 2,0.1mg / mL牛血清白蛋白，1mM dl-二硫苏糖醇， 0.01％Triton X-100和1％DMSO。 10分钟后，通过在Lance检测缓冲液中加入10μL的4nM Eu-抗-p-Topo-II终止反应。使用读板器检测荧光信号。对于每种化合物（SR-3029），从10μM开始以3倍稀释的10点确实响应曲线一式两份产生，并且数据拟合为四参数逻辑[1]。

[细胞实验]

人类A375黑素瘤细胞在补充有10％胎牛血清，1％青霉素/链霉素和1×MEM非必需氨基酸的Dulbecco改良Eagle培养基（DMEM）中于37℃，5％CO 2培养。为了评价新合成的CK1δ/ε抑制剂的抗增殖活性，对每种化合物（SR-3029）进行针对A375黑素瘤细胞的MTT测定，并测定它们的EC 50值。简言之，将A375黑素瘤细胞接种到96孔板中，并用一系列浓度的每种新抑制剂，载体（DMSO）或SR-3029或SR-1277（阳性对照）处理。处理后4天进行MTT测定，并使用GraphPad Prism5 [1]分析数据。

[动物实验]

稳定的MDA-MB-231-Luc，MDA-MB-231，MDA-MB-468，SKBR3或BT474细胞池通过将2×106个癌细胞注射到6周龄雌性的乳房脂肪垫中而建立。无胸腺裸鼠。进行BCM-4013患者来源的异种移植物的建立。简而言之，将新鲜的异种移植肿瘤片段（~1mm 3）移植到受体SCID / Bg小鼠的清除的乳腺脂肪垫中。通过腹膜内注射以20mg / kg每天用SR-3029或媒介物（10：10：80，DMSO：吐温-80：水）处理小鼠。使用卡尺测量肿瘤体积，或者在皮下注射荧光素（15mg / mL）后用IVIS 100成像仪通过发光成像测量肿瘤体积。使用Living-Image分析软件[2]从肿瘤感兴趣区域（ROI）确定平均辐射亮度（p / s / cm2 / sr）。

[参考文献]

[1]. Bibian M, et al. Development of highly selective casein kinase 1δ/1ε (CK1δ/ε) inhibitors with potent antiproliferative properties. Bioorg Med Chem Lett. 2013 Aug 1;23(15):4374-80.

[2]. Rosenberg LH, et al. Therapeutic targeting of casein kinase 1δ in breast cancer. Sci Transl Med. 2015 Dec 16;7(318):318ra202.

[相关活性小分子]

Silmitasertib (CX-4945) | 4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己-6-基)-5-(2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺 | 4,5,6,7-四溴苯甲腈 | 2-二甲基氨基-4,5,6,7-四溴苯并咪唑 | 大黄素 | 4-[1-环己基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-2-嘧啶胺盐酸盐 | IC261 | TA-01 | 鞣花酸 | TTP 22 | LH846 | 酪蛋白激酶II抑制剂IV | PF-4800567

SR-3029物理化学性质

[ 密度 ]:
1.6±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
818.7±75.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₃H₁₉F₃N₈O

[ 分子量 ]:
480.445

[ 闪点 ]:
448.9±37.1 °C

[ 精确质量 ]:
480.163391

[ LogP ]:
1.53

[ 外观性状 ]:
white solid

[ 蒸汽压 ]:
0.0±3.0 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.748

[ 储存条件 ]:
-20℃

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