<生产厂家价格>

MRX-2843

MRX-2843用途

MRX-2843 是 MERTK 和 FLT3 的口服小分子抑制剂。

MRX-2843名称

[ CAS 号 ]:
1429882-07-4

[ 中文名 ]:
MRX-2843

[ 英文名 ]:
UNC-2371A

[英文别名 ]:

MFCD28502224

MRX-2843生物活性

[ 描述 ]:

MRX-2843 是 MERTK 和 FLT3 的口服小分子抑制剂。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FLT3

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

MERTK, FLT3[1]

[体外研究]

在Kasumi-1细胞系中,用MRX-2843处理导致MERTK磷酸化的剂量依赖性抑制。在低至10nM的浓度下,磷酸化降低明显,在100至300nM时几乎完全消除MERTK活化。类似地,用MRX-2843处理Kasumi-1细胞通过对肿瘤细胞存活和增殖重要的途径介导对下游信号传导的抑制。 MRX-2843处理导致相对细胞数量减少,IC50为143.5±14.1nM,表明MRX-2843显着抑制肿瘤细胞增殖和/或存活。类似地,用150nM或300nM MRX-2843处理的NOMO-1培养物中凋亡和死细胞分别为34.1％±5.6％和67.1％±2.7％,而载体处理的培养物中为6.8％±0.7％( P <0.001)。在Kasumi-1培养物中,用50nM和100nM MRX-2843处理分别导致62.3％±6.4％和84.1％±7.8％的集落形成抑制(P <0.01)。类似地,在NOMO-1培养物中,响应于用100nM MRX-2843处理,集落形成被抑制54.8％±18.1％(P <0.001)。在MOLM-14细胞中,用MRX-2843处理通过STAT5,ERK1/2和AKT抑制FLT3的磷酸化和下游信号传导。用50nM MRX-2843处理几乎完全消除了FLT3及其信号通路的激活,表明相对于MERTK,FLT3的细胞效力稍高[1]。

[体内研究]

MRX-2843口服生物利用率为78％,剂量为3 mg/kg,Cmax为1.3μM,t1/2为4.4小时。在MOLM-14亲本异种移植物中,与载体处理的小鼠相比,quizartinib和MRX-2843均增加中值存活率(172.5天对40天和121天对36天,分别为P <0.001)。在该模型中,quizartinib比MRX-2843更有效(P <0.005),尽管没有评估更高剂量的MRX-2843。在MOLM-14：D835Y异种移植物中,与载体治疗的小鼠相比,quizartinib延长了存活率,但效果最小(中位存活45天对36天,P <0.001)。在MOLM-14：F691L异种移植物中,用MRX-2843处理在NSG和NSGS小鼠中延长了几乎2倍的存活率(中位存活87对44.5天和87对48天,P <0.005)。 MRX-2843与quizartinib治疗相比,观察到存活率增加,但差异仅在NSG小鼠中有显着性[1]。

[细胞实验]

在0.5％Noble琼脂基层上的0.35％Noble琼脂中培养细胞系（10,000个细胞/样品），并用含有cRPMI的激酶抑制剂（包括MRX-2843）或载体覆盖。上覆培养基每周更换2至3次，并且一式两份评估载体处理。 14天或21天后（仅Kasumi-1细胞），用1mg / mL硝基四唑蓝染色菌落4小时，并用菌落计数器计数。从人脐带血和来自急性髓性白血病（AML）患者的样品中分离单核细胞。患者样品在MethoCult H4434 Classic Methylcellulose-Based Medium中以1×10 6个细胞/ mL的密度一式三份培养，所述培养基含有用于含有MRX-2843或载体的人细胞的重组细胞因子。使用菌落计数器在10天后计数菌落。将脐带血细胞在无血清的Iscove改良的Dulbecco培养基（IMDM）中培养1小时，所述培养基补充有BIT 9500血清替代物，低密度脂蛋白和2-ME，然后一式三份以2×10 6个细胞/ 2的密度培养。在含有MRX-2843或载体的Methocult H4434甲基纤维素中的mL。 14天后以不知情的方式手动计数菌落[1]。

[动物实验]

在该研究中使用小鼠。从患有急性髓性白血病（AML）（每只小鼠1×10 6至2.5×106）的患者的样品中分离的已建立的白血病细胞系或单核细胞悬浮于PBS中并注射到小鼠的尾静脉中以建立异种移植物。所有小鼠在注射时为4至6个月大并且是雄性，除了NOMO-1，MOLM-14：D835Y和MOLM-14：F691L NSG异种移植物，其在雌性小鼠中建立。在用FITC缀合的抗人CD45 Ab染色后，在外周血（源自患者的异种移植物）或骨髓（MOLM-14异种移植物）样品中检测到成髓细胞。使用Gallios流式细胞仪和Kaluza软件通过流式细胞术分析样品。植入后，将小鼠称重并每天用MRX-2843，quizartinib或通过口服强饲法以10mL / kg的体积施用的载体处理一次。当老鼠出现生病或体重超过其体重的20％时，他们会被安乐死[1]。

[参考文献]

[1]. Minson KA, et al. The MERTK/FLT3 inhibitor MRX-2843 overcomes resistance-conferring FLT3 mutations in acute myeloid leukemia. JCI Insight. 2016 Mar;1(3):e85630.

[相关活性小分子]

MRX-2843物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
697.3±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₉H₄₀N₆O

[ 分子量 ]:
488.668

[ 闪点 ]:
375.5±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
488.326355

[ LogP ]:
2.92

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.3 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.696

[ 储存条件 ]:
2-8℃

MRX-2843

MRX-2843用途

MRX-2843名称

MRX-2843生物活性

MRX-2843物理化学性质

推荐生产厂家/供应商：

相关化合物