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N-[[4-[(3,5-二氟苯基)磺酰基]苯基]甲基]咪唑并[1,2-A]吡啶-6-甲酰胺

用途

GNE-617是新型特异的Nampt抑制剂,在A549细胞中IC50为18.9nM。

名称

[ CAS 号 ]:
1362154-70-8

[ 中文名 ]:
N-[[4-[(3,5-二氟苯基)磺酰基]苯基]甲基]咪唑并[1,2-A]吡啶-6-甲酰胺

[ 英文名 ]:
GNE-617

[英文别名 ]:

生物活性

[ 描述 ]:

GNE-617是新型特异的Nampt抑制剂,在A549细胞中IC50为18.9nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> NAMPT

研究领域 >> 代谢疾病

[ 靶点 ]

IC50: 5 nM (NAMPT)[1]

[体外研究]

在存在或不存在10μM烟酸的情况下,在53个非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系上评估GI-617盐酸盐的活性。 GNE-617抑制A549细胞中NAMPT IC50为18.9 nM。当通过ATP或总核酸减少进行评估时,大多数细胞系对GNE-617表现出陡峭的剂量反应,同时添加烟酸可完全挽救细胞毒性。。测试的大多数细胞系的IC 50值低于100nM,大约一半的IC 50值小于10nM。 18个细胞系未被烟酸拯救,这些不可恢复的细胞系倾向于具有较低的IC50值(P = 0.008,Fisher精确检验,IC50 <10 nM对≥10nM)[1]。

[体内研究]

在大鼠中,与GMX-1778(施用BID)相比,GNE-617盐酸盐(施用QD)和GNE-875(施用BID)在相似的暴露和给药持续时间与更严重的视网膜毒性相关。使用GNE-617,GNE-618和GMX-1778的小鼠功效研究被设计用于评估功效并且机会性地用于评估小鼠中的视网膜毒性。用GNE-617和GMX-1778观察到NAMPTi视网膜毒性;然而,GNE-617和GMX-1778之间的不同研究持续时间不允许直接比较视网膜毒性[2]。

[激酶实验]

对于RNA干扰（RNAi），将A549细胞以每孔1,500个细胞接种于96孔板中，使其粘附24小时，并使用Dharmafect 4转染25nM siRNA寡核苷酸。用指定浓度的GNE处理转染的细胞。 -617（0.1,1,10,100和1000nM）72小时，用CellTiter-Glo评估活力。在10cm培养皿中转染100万个A549细胞后72小时收集用于检测NAPRT1蛋白的裂解物。对于NAPRT1重新表达，使用Amaxa Nucleofector技术用pCMV6-AC.NAPRT1和空载体pCMV6-AC转染RERF-LC-MS细胞，并用遗传霉素[1]进行选择。

[细胞实验]

细胞在补充有10％FBS和2mM谷氨酰胺的RPMI-1640培养基中生长，并在解冻后传代不超过20次。为了确定IC50值和烟酸拯救状态，用含有或不含10μM烟酸的9点剂量滴定的GNE-617处理细胞。在药物添加后96小时，使用CyQUANT直接细胞增殖测定评估GNE-617处理的细胞，然后用Wallac EnVision 2104 Multilabel Reader定量CellTiter-Glo发光细胞活力测定。使用XLfit 5.1计算IC 50值。为了检测蛋白质水平，将细胞在冰冷的放射免疫沉淀测定缓冲液中裂解，在SDS-PAGE（4％-12％Bis-Tris）上运行，并使用针对NAPRT1和β-肌动蛋白的抗体通过蛋白质印迹进行评估[1] 。

[动物实验]

大鼠[2]雄性幼稚Sprague Dawley大鼠每天一次（QD）通过口服管饲法给予（1）GNE-617，30mg / kg，连续2天，联合NA，75mg / kg，每日两次（BID; 6）分开）; （2）GNE-618，30 mg / kg，连续1天;或（3）GMX-1778，30mg / kg，持续1天。每种化合物的剂量选择基于安全性研究的耐受性和毒性结果以及可以以溶液形式给予大鼠的最高NA浓度的烟酸（NA）。在较高浓度下配制NA导致悬浮液，并且确定NA以悬浮液形式不稳定。 GNE-617，GNE-618和GMX-1778在60％聚乙二醇（PEG 400）/ 10％乙醇/ 30％5％葡萄糖水溶液（D5W）的载体中配制成溶液（体积/体积/体积）），NA配制成水溶液。在给药后1小时和6.5小时（对于GNE-617在第2天），使大鼠（每个时间点3-4只大鼠）安乐死，并收集血液，视网膜和脑。将血液样品收集到K2EDTA Microtainer管中。将管在湿冰上冷却，直到收集后30分钟内离心。收集血浆并转移至1.2mL簇管中。用磷酸盐缓冲盐水漂洗组织并用纱布吸干。所有样品在超过-80℃下储存直至化合物分析。结果表示为视网膜，脑或血浆中的绝对浓度，以及视网膜：血浆浓度的比率。

[参考文献]

[1]. Shames DS, et al. Loss of NAPRT1 Expression by Tumor-specific Promoter Methylation Provides a Novel Predictive Biomarker for NAMPT Inhibitors. Clin Cancer Res. 2013 Dec 15;19(24):6912-23.

[2]. Zabka TS, et al. Retinal toxicity, in vivo and in vitro, associated with inhibition of nicotinamide phosphoribosyltransferase. Toxicol Sci. 2015 Mar;144(1):163-72.

[相关活性小分子]

(E)-Daporinad | P7C3 | STF-118804 | N-[6-(4-氯苯氧基)己基]-N'-氰基-N''-4-吡啶基胍 | KPT-9274 | 2-羟基-2-甲基-N-[1,2,3,4-四氢-2-[2-(3-吡啶基氧基)乙酰基]-6-异喹啉基]-1-丙烷磺酰胺 | CB 300919 | CB30865

物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₂₁H₁₅F₂N₃O₃S

[ 分子量 ]:
427.42400

[ 精确质量 ]:
427.08000

[ PSA ]:
88.92000

[ LogP ]:
4.84700

[ 储存条件 ]:
2-8℃

N-[[4-[(3,5-二氟苯基)磺酰基]苯基]甲基]咪唑并[1,2-A]吡啶-6-甲酰胺

用途

名称

生物活性

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