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1-(3-三氟甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-C]喹啉-2(3H)-酮马来酸盐

用途

NVP-BGT226 是一种有效的泛 I 类 PI3K 和 mTOR 抑制剂,抑制PI3Kα,PI3Kβ 和 PI3Kγ,IC50 分别为 4 nM,63 nM 和 38 nM。

名称

[ CAS 号 ]:
1245537-68-1

[ 中文名 ]:
1-(3-三氟甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-C]喹啉-2(3H)-酮马来酸盐

[ 英文名 ]:
BGT226 (NVP-BGT226)

[英文别名 ]:

UNII-4YG62LG876
BGT226 (NVP-BGT226)
BGT226 maleate salt
BGT226
cc-443
NVP-BGT226

生物活性

[ 描述 ]:

NVP-BGT226 是一种有效的泛 I 类 PI3K 和 mTOR 抑制剂,抑制PI3Kα,PI3Kβ 和 PI3Kγ,IC50 分别为 4 nM,63 nM 和 38 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

PI3Kα:4 nM (IC50)

PI3Kγ:38 nM (IC50)

PI3Kβ:63 nM (IC50)

Autophagy

[体外研究]

NVP-BGT226(BGT226)特异性抑制p110α,p110β,p110δ和p110γ,优选α-同种型(野生型和突变的)和mTOR,对其他测试的激酶没有显着的抑制活性。 NVP-BGT226对I类PI3Ks各个同种型的IC50为(±标准差)PI3Kα4nM(±1),PI3Kβ63nM(±10)和PI3Kγ38nM(±23),由过滤器测定-结合试验。在临床前研究中,NVP-BGT226抑制癌细胞增殖,IC50值在低纳摩尔范围内,并抑制各种小鼠异种移植模型中的实体肿瘤生长,包括多形性胶质母细胞瘤,乳腺癌和前列腺癌[1]。为了评估NVP-BGT226(BGT226)对头颈癌细胞的抗增殖活性,使用来自口腔的不同部位的9种HNSCC细胞系和具有其顺铂抗性变体的1种NPC细胞系。 NVP-BGT226对所有测试细胞系均显示出有效的生长抑制活性,IC50范围为7.4至30.1 nM。值得注意的是,表达PIK3CA突变H1047R的底特律562和HONE-1细胞仍然对NVP-BGT226处理的生长抑制作用敏感。此外,HONE-1细胞与其顺铂耐药变体之间对NVP-BGT226的敏感性几乎相同[2]。

[体内研究]

NVP-BGT226(BGT226)在单剂量口服给药后迅速吸收,在给药后1.0和4.6小时(Tmax)之间观察到中值峰值血浆浓度(Cmax)。对于大多数群组,C max和血浆浓度时间曲线下面积(AUC0-48)的患者间变异性相对较高且范围(CV％)分别为50％至100％和30％至200％。 BGT226的全身暴露随着剂量的增加而增加。然而,基于临床前数据,它通常低于预期,并且该发现也受低于预期的C max值的支持,特别是在100mg /天剂量下。终末消除半衰期的中位数在第一次给药后6至9小时[1]。在体内确定口服施用NVP-BGT226(BGT226)是否有效。 NVP-BGT226在FaDu细胞异种移植小鼠模型中以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长。以2.5和5mg/kg口服施用NVP-BGT226 3周,分别在第21天引起肿瘤生长减少34.7％和76.1％(与对照相比)。 NVP-BGT226以剂量依赖性方式引起p-p70S6K的细胞质免疫反应性降低。此外,电子显微镜分析的结果显示自噬体的形成,如用NVP-BGT226处理的小鼠中双膜空泡和内部碎片的形成所示[2]。

[细胞实验]

对数生长期的细胞在24孔板中以每孔5,000至20,000个细胞的密度培养。将细胞暴露于各种浓度的NVP-BGT226（BGT226）3代。在温育期结束时，固定细胞并用含有0.5％亚甲基蓝的50％乙醇染色30分钟。将得到的有色残余物溶解在1％N-月桂酰肌氨酸中，并使用酶标仪在550nm下读取光密度。作为与对照组的比较，以图形方式计算由50％细胞生长抑制产生的IC 50值。每个点代表至少3次独立实验的平均值[2]。

[动物实验]

小鼠[2]在人FaDu异种移植小鼠中检查BGT226的抗肿瘤作用。应用在无特定病原体的雄性无胸腺小鼠（菌株BALB / cAnN.Cg-Foxn1nu / CrlNarl）中皮下接种5×10 6 FaDu细胞。随后在无特定病原体的条件下喂养动物并提供无菌水和食物。当肿瘤体积达到200至400 mm3时，将动物随机分配至组，给予载体，NVP-BGT226 [溶于90％N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）/ 10％PEG300]，雷帕霉素每天口服一次，或LY294002通过腹腔注射每周3次。主持人连续21天，测量并记录肿瘤大小和体重。在实验结束时，将动物在含CO 2的室中安乐死，收集肿瘤并固定在甲醛中。

[参考文献]

[1]. Markman B, et al. Phase I safety, pharmacokinetic, and pharmacodynamic study of the oral phosphatidylinositol-3-kinase and mTOR inhibitor BGT226 in patients with advanced solid tumors. Ann Oncol. 2012 Sep;23(9):2399-408.

[2]. Chang KY, et al. Novel phosphoinositide 3-kinase/mTOR dual inhibitor, NVP-BGT226, displays potent growth-inhibitory activity against human head and neck cancer cells in vitro and in vivo. Clin Cancer Res. 2011 Nov 15;17(22):7116-26.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₃₂H₂₉F₃N₆O₆

[ 分子量 ]:
650.604

[ 精确质量 ]:
650.210083

[ PSA ]:
151.81000

[ LogP ]:
4.48200

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 储存条件 ]:
-20℃

1-(3-三氟甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-C]喹啉-2(3H)-酮马来酸盐

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生物活性

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