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ML265(TEPP-46)

ML265(TEPP-46)用途

TEPP-46 是一种有效,选择性的丙酮酸激酶 M2 (pyruvate kinase M2) 激活剂,IC50 值为 92 nM,对 PKM1,PKL 和 PKR 作用较小或没有作用。

ML265(TEPP-46)名称

[ CAS 号 ]:
1221186-53-3

[ 中文名 ]:
特普-46

[ 英文名 ]:
ML 265

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

ML265
QC-1848
TEPP-46

ML265(TEPP-46)生物活性

[ 描述 ]:

TEPP-46 是一种有效,选择性的丙酮酸激酶 M2 (pyruvate kinase M2) 激活剂,IC50 值为 92 nM,对 PKM1,PKL 和 PKR 作用较小或没有作用。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 丙酮酸激酶

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

AC50: 92 nM (PKM2)

[体外研究]

TEPP-46和DASA-58通过类似于内源性活化剂FBP的机制激活PKM2。用TEPP-46或DASA-58预处理细胞可防止过钒酸盐诱导的PKM2活性抑制。 TEPP-46还诱导细胞内乙酰辅酶A,乳酸,磷酸核糖和丝氨酸水平的降低[1]。 TEPP-46抑制LPS诱导的Hif-1α和IL-1β,以及一系列其他Hif-1α依赖性基因的表达。 TEPP-46处理显着下调M1标记Il12p40和Cxcl-10的表达。使用TEPP-46激活PKM2显着抑制FSL-1和CpG诱导的Il1b mRNA表达。 TEPP-46抑制Mtb诱导的Il1b mRNA水平,增强Mtb诱导的Il10 mRNA水平,并且对Tnf水平没有影响[2]。

[体内研究]

TEPP-46表现出良好的口服生物利用度,具有相对低的清除率,长的半衰期和良好的分布参数-预测肿瘤组织中的药物暴露。 150mg/kg的TEPP-46容易实现在A549异种移植肿瘤中测量的最大PKM2活化[1]。

[激酶实验]

如前所述，通过监测乳酸脱氢酶（LDH）的丙酮酸依赖性NADH向NAD +的转化来测量丙酮酸激酶活性。简而言之，对于细胞系实验，在用DMSO或活化剂处理开始前1小时用新鲜培养基替换培养基。此外，如果表明，在细胞裂解前10分钟加入100μM过钒酸盐。用含有2mM DTT和蛋白酶抑制剂的NP-40缓冲液在冰上裂解细胞，并通过以21,000×g离心澄清。将5μL上清液用于评估丙酮酸激酶活性。随后将丙酮酸激酶活性标准化为总蛋白含量。

[细胞实验]

在处理开始前24小时，将2,000个细胞接种在96孔板中。 CellTiter96®AQueous用于评估氧化剂和PKM2激活剂组合处理后的细胞活力。 MTS：（3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-5-（3-羧基甲氧基苯基）-2-（4-磺基苯基）-2H-四唑鎓）。

[动物实验]

具有组成型表达小鼠PKM1 cDNA（H1299-PKM1细胞）的H1299亲本和H1299细胞在补充有10％胎牛血清，青霉素/链霉素，2mM谷氨酰胺和潮霉素的RPMI中繁殖用于转基因选择。收获细胞，重悬浮于无菌PBS中，并将5×10 5个细胞皮下注射到nu / nu小鼠中。通过卡尺测量监测肿瘤生长，处死小鼠并在指定的时间后收获肿瘤。将肿瘤称重，分开并在液氮中快速冷冻或在福尔马林中固定用于后续分析。

[参考文献]

[1]. Anastasiou D, et al. Pyruvate kinase M2 activators promote tetramer formation and suppress tumorigenesis. Nat Chem Biol. 2012 Oct;8(10):839-847.

[2]. Palsson-McDermott EM, et al. Pyruvate kinase M2 regulates Hif-1α activity and IL-1β induction and is a critical determinant of the warburg effect in LPS-activated macrophages. Cell Metab. 2015 Jan 6;21(1):65-80.

[相关活性小分子]

紫草素 | DASA-58 | PKM2-IN-1

ML265(TEPP-46)物理化学性质

[ 密度 ]:
1.6±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
711.6±70.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₇H₁₆N₄O₂S₂

[ 分子量 ]:
372.465

[ 闪点 ]:
384.2±35.7 °C

[ 精确质量 ]:
372.071472

[ PSA ]:
130.36000

[ LogP ]:
0.61

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.3 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.805

[ 储存条件 ]:
-20℃

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