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AM 103

AM 103用途

AM 103 是具有选择性的,有效的 FLAP 抑制剂,IC50 值为 4.2 nM。

AM 103名称

[ CAS 号 ]:
1147872-22-7

[ 中文名 ]:
AM 103

[ 英文名 ]:
AM 103

[英文别名 ]:

unii-fv4g3o3wi2
am-103
AM 103

AM 103生物活性

[ 描述 ]:

AM 103 是具有选择性的,有效的 FLAP 抑制剂,IC50 值为 4.2 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 免疫及炎症 >> FLAP

研究领域 >> 炎症/免疫

[ 靶点 ]

IC50: 4.2 nM (FLAP)[1]

[体外研究]

在人血液LTB4抑制测定中,AM103的IC50值为349nM。 AM 103对5种最常见的CYP同种型具有优异的CYP谱,对于CYP2D6,IC50值大于30μM,对于CYP 3A4,2C9 2C19和1A2,IC50值>50μM[1]。 AM103是一种新型,有效的选择性FLAP抑制剂,对人,大鼠和小鼠全血离子载体刺激的LTB4产生的IC50值分别为350,113和117 nM [2]。

[体内研究]

AM103具有高生物利用度(64％),低清除率(2.9mL/min/kg),低分布容积(0.41L/kg)和狗的长静脉内半衰期(5.2小时)。 AM103(10mg/kg qid)抑制CysLTs和EPO增加约60％,并且IL-5水平降低至小鼠单独盐水处理后获得的浓度[1]。在大鼠离体全血钙离子载体诱导的LTB4测定中,AM103(1mg/kg,口服)显示> 50％抑制长达6小时,计算的EC 50为约60nM。当用钙离子载体在体内攻击大鼠肺时,AM103抑制LTB4和半胱氨酰白三烯(CysLT)产生,ED50值分别为0.8和1mg/kg。在该模型中,源自血浆AM103的EC50对于LTB4和CysLT的抑制均为330nM。在使用卵清蛋白引发和攻击的BALB/c小鼠的慢性肺部炎症模型中,AM103降低支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞过氧化物酶,CysLT和白细胞介素-5的浓度。最后,AM 103增加暴露于致命静脉注射血小板活化因子的小鼠的存活时间[2]。

[激酶实验]

将包装的人多形核细胞沉淀（1.8×10 9个细胞）重悬浮，裂解并且75,000g膜。将75,000g沉淀的膜重悬于Tris缓冲液（50mM Tris HCl，pH 7.4,1mM EDTA，1mM DTT和30％甘油）中，得到约4mg / mL的蛋白质浓度。然后，将每孔2.5μg膜蛋白加入到含有Tris-Tween缓冲液（100mM Tris HCl，pH 7.4,100mM NaCl，1mM EDTA，0.5mM DTT，5％甘油和0.05）的96孔深孔板中。％Tween-20）和约30,000cpm的[3H] -3- [5-（吡啶-2-基甲氧基）-3-叔丁基硫代-1-苄基 - 吲哚-2-基] -2,2-二甲基丙酸测试化合物的总体积为100μL，并在室温下孵育60分钟。然后使用Brandel 96-尖端收集器将反应收获到GF / B滤板上，并用1mL冰冷的Tris-Tween缓冲液洗涤3次。将滤板干燥，密封底部，并加入100μL闪烁剂。将板孵育1小时，然后在Perkin-Elmer TopCount上读数。特异性结合定义为在10μMMK886存在下的总放射性结合减去非特异性结合。使用药物滴定曲线的Graphpad prism分析确定IC 50值。

[动物实验]

通过推注将化合物静脉内（iv）（2mg / kg）给予两只或三只雄性大鼠（禁食过夜），作为PEG400 /乙醇/水（40/10/50，v / v / v）中的溶液。颈静脉（2 mg / mL; 1 mL / kg）和口服（po）（10 mg / kg）给两只或三只雄性大鼠，作为0.5％甲基纤维素的悬浮液，通过口服强饲法加入胃中（3.33 mg / mL） ; 3 mL / kg）。通过颈静脉插管从每只大鼠取血样（约300μL），在给药后直至24小时的时间间隔（每只动物8-9个样品）。在每个样品后，用等体积的肝素化盐水（0.1mL，40单位/ mL）冲洗套管。通过离心全血制备的血浆样品在分析前冷冻（-80℃）储存。

[参考文献]

[1]. Hutchinson JH, et al. 5-lipoxygenase-activating protein inhibitors: development of 3-[3-tert-butylsulfanyl-1-[4-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl]-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl]-2,2-dimethyl-propionic acid (AM103). J Med Chem. 2009 Oct 8;52(19):5803-15.

[2]. Lorrain DS, et al. Pharmacological characterization of 3-[3-tert-butylsulfanyl-1-[4-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl]-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl]-2,2-dimethyl-propionic acid (AM103), a novel selective 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor that reduces acute and chronic inflammation. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Dec;331(3):1042-50.

[相关活性小分子]

MK-886 | Fiboflapon | AM679 | 喹夫拉朋

AM 103物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₃₆H₄₀N₃NaO₄S

[ 分子量 ]:
633.78

[ PSA ]:
114.60000

[ LogP ]:
6.94340

[ 储存条件 ]:
2-8℃

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