JNJ-40418677

JNJ-40418677用途

JNJ-40418677是γ-分泌酶的口服活性调节剂,可穿过血脑屏障。JNJ-40418677抑制Aβ42和NS2B-NS3蛋白酶,IC50分别为200 nM和3.9μM。JNJ-40418677具有良好的生物耐受性,可用于阿尔茨海默病研究[1][2][3]。

JNJ-40418677名称

[ CAS 号 ]:
1146594-87-7

[ 英文名 ]:
JNJ-40418677

JNJ-40418677生物活性

[ 描述 ]:

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 神经疾病

[ 靶点 ]

IC50: 185 nM (rat Aβ42)[1]; 200 nM (human Aβ42)[2]; 3.9 μM (ZIKV NS2B-NS3 protease)[3]

[体外研究]

JNJ-40418677(0.2 nM-0.3 mM；16 h)选择性地减少人神经母细胞瘤细胞的细胞培养上清液中的Aβ42分泌,平均IC50为200 nM,大鼠原代神经元的平均IC50是185nM[1]。JNJ-40418677(10μM,100μM；18 h)不抑制Notch加工,或(6 nM-20μM；18h)不影响其他淀粉样前体蛋白裂解(CTF-β,CTF-α)产物的形成,并且在60μM的高浓度下对COX-1/2无抑制活性[1]。JNJ-40418677以3.2μM的EC50值抑制人类神经干细胞中的ZIKV,并以3.9μM的IC50值抑制ZIKV NS2B-NS3蛋白酶[3]。Western Blot分析[1]细胞系：HEK293细胞浓度：10μM孵育时间：18 h结果：导致Aβ42降低,Aβ38升高,Aβ40水平保持不变。

[体内研究]

JNJ-40418677(10-300mg/kg；p.o.)在治疗后4h以剂量依赖性方式降低Aβ42脑水平,同时增加非转基因小鼠脑中的Aβ38水平[1]。JNJ-40418677(30mg/kg；p.o.；一次)显示单次给药后4h的平均脑和血浆水平均为17μM,表明非转基因小鼠脑的良好脑渗透[1]。JNJ-40418677(20-120 mg/kg；p.o.；7个月)在Tg2576小鼠的慢性治疗中具有良好的生物耐受性,没有副作用[1]。JNJ-40418677(20-120 mg/kg；p.o.；7个月)剂量依赖性地减少Tg2576小鼠的斑块数量和斑块面积[1]。动物模型：非转基因小鼠(6月龄)[1]剂量：10、30、100、300 mg/kg给药：口服灌胃；一次结果：在10、30、100和300 mg/kg剂量下,Aβ42脑水平呈剂量依赖性降低,分别为82%、64%、39%和31%。动物模型：Tg2576小鼠(6月龄)[1]剂量：20、60、120 mg/kg给药：口服灌胃；7个月结果：表现出良好的耐受性,对体重无不良影响。在120mg/kg的剂量下,对全长APP、CTF-a和CTF-b的稳态水平没有影响。显著减少斑块面积分数和斑块数量。

[参考文献]

[1]. Van Broeck B, et al. Chronic treatment with a novel γ-secretase modulator, JNJ-40418677, inhibits amyloid plaque formation in a mouse model of Alzheimer's disease. Br J Pharmacol. 2011 May;163(2):375-89.

[2]. Harrie J.M. Gijsen, et al. Chapter Five - Secretase Inhibitors and Modulators as a Disease-Modifying Approach Against Alzheimer's Disease. Annu Rep Med Chem. 2012. 47:55-69.

[3]. Samrat SK, et al. Antiviral Agents against Flavivirus Protease: Prospect and Future Direction. Pathogens. 2022 Feb 25;11(3):293.

JNJ-40418677物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₂₆H₂₂F₆O₂

[ 分子量 ]:
480.44200

[ 精确质量 ]:
480.15200

[ PSA ]:
37.30000

[ LogP ]:
8.27250

JNJ-40418677安全信息

[ 符号 ]:

GHS06

[ 信号词 ]:
Danger

[ 危害声明 ]:
H300-H413

[ 警示性声明 ]:
P264-P301 + P310

[ 危险品运输编码 ]:
UN 2811 6.1 / PGIII