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4-[[5-氨基-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺

用途

JNJ-7706621 是一种有效的 aurora kinase 抑制剂,同时能有效抑制 CDK1 和 CDK2,对 CDK1,CDK2,Aurora-A 和 Aurora-B 的 IC50 值分别为 9,3,11 和 15 nM。

名称

[ CAS 号 ]:
443797-96-4

[ 中文名 ]:
4-[[5-氨基-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺

[ 英文名 ]:
JNJ-7706621

[英文别名 ]:

3ama
JNJ-7706621

生物活性

[ 描述 ]:

JNJ-7706621 是一种有效的 aurora kinase 抑制剂,同时能有效抑制 CDK1 和 CDK2,对 CDK1,CDK2,Aurora-A 和 Aurora-B 的 IC50 值分别为 9,3,11 和 15 nM。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

CDK2/cyclinE:3 nM (IC50)

cdk2/cyclin A:4 nM (IC50)

Cdk1/cyclin B:9 nM (IC50)

CDK3/Cyclin E:58 nM (IC50)

CDK6/cyclinD1:175 nM (IC50)

Cdk4/cyclin D1:253 nM (IC50)

Aurora A:11 nM (IC50)

Aurora B:15 nM (IC50)

VEGF-R1:6400 nM (IC50)

VEGF-R2:154 nM (IC50)

VEGF-R3:735 nM (IC50)

FGF-R1:575 nM (IC50)

FGF-R2:226 nM (IC50)

GSK3β:254 nM (IC50)

[体外研究]

JNJ-7706621显示针对各种人肿瘤细胞的抗增殖活性,HeLa,HCT116和A375的IC50分别为284,254和447nM [1]。 JNJ-7706621在早期有丝分裂期抑制其他中心体蛋白如TOG,Nek2和TACC3,但不能阻止Aurora A定位于纺锤体极。用JNJ-7706621处理诺考达唑同步细胞可以通过阻止纺锤体检查点信号传导来超越有丝分裂停滞,导致染色体排列失败和分离[2]。 JNJ-7706621悬浮液抑制HeLa细胞的细胞活力,在24和48小时IC50分别为2.1和0.9μg/ mL。装载JNJ-7706621的纳米颗粒的IC50为35和2.7μg/ mL,装载JNJ-7706621的胶束的IC50为6.3和1.6μg/ mL [3]。 JNJ-7706621显示对Aurora-A和Aurora-B的抑制,但在Plk1或Wee1丝氨酸/苏氨酸激酶上测试的最高浓度下没有活性。 JNJ-7706621还显示出对所有人类癌细胞类型的体外有效生长抑制,IC50值范围为112至514nM [4]。

[体内研究]

JNJ-7706621(100mg/kg,ip)在A375(人黑素瘤)肿瘤异种移植模型中显示出95％的肿瘤生长抑制[1]。装载JNJ-7706621的胶束抑制肿瘤生长,并且比对照JNJ-7706621悬浮液更有效地延迟肿瘤生长[3]。 JNJ-7706621(100和125mg/kg)在间歇给药方案下在人肿瘤异种移植模型中是有效的[4]。

[激酶实验]

为了鉴定抑制CDK1激酶活性的化合物，使用CDK1 /细胞周期蛋白B复合物开发筛选方法以磷酸化含有组蛋白H1的共有磷酸化位点的生物素化肽底物，其在体内被CDK1磷酸化。通过观察减少量的33P-g-ATP掺入链霉抗生物素蛋白包被的96孔闪烁微量培养板中的固定化底物来测量CDK1活性的抑制。将CDK1酶稀释于50mM Tris-HCl（pH 8），10mM MgCl 2,0.1mM Na 3 VO 4,1mM DTT，1％DMSO，0.25AM肽，每孔0.1 ACi 33P-g-ATP（2,000-3,000 Ci /在存在或不存在各种浓度的测试化合物的情况下，在5mM ATP和5AM ATP下，在30℃下孵育1小时。通过用含有100mM EDTA的PBS洗涤终止反应，并在闪烁计数器中对板进行计数。使用测试化合物的抑制百分比的线性回归分析来确定IC 50值。极光激酶测定用10AM ATP和含有kemptide磷酸化基序的双重复的肽完成。

[细胞实验]

将HeLa细胞以每孔2500个活细胞的密度接种在96孔板中。然后将细胞与JNJ-7706621，装载JNJ-7706621的胶束和纳米颗粒的悬浮液一起孵育（JNJ-7706621浓度为0.011,0.022,0.11,0.22,1.1,2.2,11和22μg/ mL;稀释液在培养基）和无药物聚合物胶束（聚合物浓度0.3mg / mL）和纳米颗粒（聚合物浓度5mg / mL）4,24和48小时。使用MTT测试评估细胞毒性。使用酶标仪在570nm处测量吸光度。未处理的细胞作为对照，具有100％的活力，Triton X-100 1％用作细胞毒性的阳性对照。结果表示为五次测量的平均值±标准偏差。

[动物实验]

简而言之，在后肢中用1mm 3 A375肿瘤碎片皮下植入动物。在肿瘤达到62至126mg后，组成对匹配。从第1天开始给予动物JNJ-7706621或载体对照。遵循肿瘤生长延迟方法，其中当每只动物的肿瘤达到2.0g的预定大小时对每只动物实施安乐死。所有统计分析均使用非配对t检验进行，P水平为0.05（双尾）。

[参考文献]

[1]. Huang S, et al. Synthesis and evaluation of N-acyl sulfonamides as potential prodrugs of cyclin-dependent kinase inhibitor JNJ-7706621. Bioorg Med Chem Lett. 2006 Jul 15;16(14):3639-41. Epub 2006 May 6.

[2]. Matsuhashi A, et al. Growth suppression and mitotic defect induced by JNJ-7706621, an inhibitor of cyclin-dependent kinases and aurora kinases. Curr Cancer Drug Targets. 2012 Jul;12(6):625-39.

[3]. Danhier F, et al. Active and passive tumor targeting of a novel poorly soluble cyclin dependent kinase inhibitor, JNJ-7706621. Int J Pharm. 2010 Jun 15;392(1-2):20-8.

[4]. Emanuel S, et al. The in vitro and in vivo effects of JNJ-7706621: a dual inhibitor of cyclin-dependent kinases and aurora kinases. Cancer Res. 2005 Oct 1;65(19):9038-46.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.7±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
676.6±65.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
149-155ºC

[ 分子式 ]:
C₁₅H₁₂F₂N₆O₃S

[ 分子量 ]:
394.356

[ 闪点 ]:
363.0±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
394.065979

[ PSA ]:
154.37000

[ LogP ]:
0.18

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.1 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.724

[ 储存条件 ]:
-20℃

[ 水溶解性 ]:
Soluble in DMSO at 15mg/ml

安全信息

[ 海关编码 ]:
2935009090

合成路线

详细合成路线

上下游产品

上游产品

下游产品

海关

[ 海关编码 ]: 2935009090

[ 中文概述 ]:
2935009090 其他磺（酰）胺. 增值税率:17.0% 退税率:9.0% 监管条件:无最惠国关税:6.5% 普通关税:35.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途

[ Summary ]:
2935009090 other sulphonamides VAT:17.0% Tax rebate rate:9.0% Supervision conditions:none MFN tariff:6.5% General tariff:35.0%