N-[4-[4-(4-吗啉基)-1-[1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-6-基]苯基]氨基甲酸甲酯

用途

WYE-687 是一种 ATP 竞争性的 mTOR 抑制剂,IC50为 7 nM。WYE-687 抑制 mTORC1 和 mTORC2 活化。WYE-687 也抑制 PI3Kα 和 PI3Kγ,IC50 分别为 81 nM 和 3.11 μM。

名称

[ CAS 号 ]:
1062161-90-3

[ 中文名 ]:
N-[4-[4-(4-吗啉基)-1-[1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-6-基]苯基]氨基甲酸甲酯

[ 英文名 ]:
WYE-687

[英文别名 ]:

WYE-687
pyrazolo pyrimidine,9
,WYE687,WYE 687

生物活性

[ 描述 ]:

WYE-687 是一种 ATP 竞争性的 mTOR 抑制剂,IC50为 7 nM。WYE-687 抑制 mTORC1 和 mTORC2 活化。WYE-687 也抑制 PI3Kα 和 PI3Kγ,IC50 分别为 81 nM 和 3.11 μM。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

mTOR:7 nM (IC50)

mTORC1

mTORC2

PI3K alpha:81 nM (IC50)

PI3K gamma:3.11 μM (IC50)

CK1 gamma1:17.8 μM (IC50)

p38 alpha:28.9 μM (IC50)

[体外研究]

在测量His6-S6K1 T389磷酸化的DELFIA中,WYE-687抑制重组mTOR酶,IC50为7 nM [1]。用施加浓度的WYE-687(33-1000nM)处理HL-60 AML细胞,MTT细胞存活测定结果证明WYE-687以剂量依赖性方式有效抑制HL-60细胞存活。还注意到WYE-687的时间依赖性响应。在应用WYE-687(100-1000nM)处理后,死亡(“台盼蓝”阳性)HL-60细胞的数量显着增加。同时,通过[H3]胸苷整合测定法测试的HL-60细胞增殖也被WYE-687抑制。结果显示WYE-687对其他AML细胞系也具有抗逆性(“细胞毒性”)：U937,THP-1和AML-193 [2]。

[体内研究]

将U937细胞接种到SCID /米色小鼠的侧腹中。当异种移植肿瘤达到约100mm 3的体积时,每天口服给予小鼠载体对照(5％乙醇,2％吐温80和5％聚乙二醇-400)或WYE-687(5或25mg/kg)。共7天。本研究中使用的WYE-687方案基于实验前结果和相关研究。施用WYE-687(5或25mg/kg,每天)显着抑制SCID小鼠中U937异种移植肿瘤生长,并且WYE-687的体内活性是剂量依赖性的。在第15天,5mg/kg WYE-687处理的肿瘤和25mg/kg WYE-687处理的肿瘤分别比载体对照肿瘤小50％和75％。 WYE-687处理的小鼠的肿瘤重量也显着低于载体组的肿瘤重量。口服WYE-687有效抑制SCID小鼠U937白血病异种移植肿瘤的生长,而不会引起显着的毒性[2]。

[激酶实验]

常规抑制剂测定在96孔板中在室温下在25μL中进行2小时，所述25μL含有6nM Flag-TOR（3.5）（估计5-10％纯度），1μMHis6-6SK和100μMATP。使用Euphospho-p70S6K T389抗体，通过DELFIA进行测定和检测。一些测定使用商业购买的一批mTOR。对于抑制剂与ATP基质竞争，mTOR激酶反应用不同浓度的ATP（0,25,50-100,200,400和800μM）与不同浓度的抑制剂组合进行。该测定包含12nM Flag-TOR（3.5），1μMHis-S6K并孵育30分钟。 DELFIA对检测结果进行了类似的检测，并进行了处理以生成双倒数图[1]。

[细胞实验]

将急性髓性白血病（AML）细胞/祖细胞以1×10 5个细胞/孔的密度接种在含有10％FBS的0.5mL DMEM中至48孔组织培养板上，用指定浓度的WYE-687处理细胞（ 33-1000nM）存在1mCi / mL氚标记的胸苷。为了确定[H3]胸苷掺入，洗涤细胞，用冷的10％三氯乙酸（TCA）沉淀DNA，用1.0M氢氧化钠溶解，并通过液体闪烁光谱法计数等分试样。治疗组的值标准化为未治疗对照组[2]。

[动物实验]

将小鼠[2] U937细胞（2×10 6个细胞/小鼠，悬浮于100mL培养基中）注射到6周龄雄性CB17严重联合免疫缺陷（SCID）/米色小鼠的右侧腹中，并允许细胞生长到可触及的肿瘤。当肿瘤达到约100 mm3的体积时，将动物随机分为三组：WYE-687（5 mg / kg体重），WYE-687（25 mg / kg体重）或载体对照（5％乙醇，2 ％吐温80和5％聚乙二醇-400）。 WYE-687和载体对照是新鲜制备的，并且每天通过口服强饲法连续给予连续7天。测量肿瘤大小。在实验结束时，杀死动物，取出肿瘤并称重。

[参考文献]

[1]. Yu K, et al. Biochemical, cellular, and in vivo activity of novel ATP-competitive and selective inhibitors of the mammalian target of rapamycin. Cancer Res. 2009 Aug 1;69(15):6232-40.

[2]. Cheng F, et al. Preclinical evaluation of WYE-687, a mTOR kinase inhibitor, as a potential anti-acute myeloid leukemia agent. Biochem Biophys Res Commun. 2016 Feb 5;470(2):324-330.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
633.2±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₈H₃₂N₈O₃

[ 分子量 ]:
528.606

[ 闪点 ]:
336.7±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
528.259766

[ PSA ]:
110.53000

[ LogP ]:
1.36

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.9 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.708

[ 储存条件 ]:
-20℃

N-[4-[4-(4-吗啉基)-1-[1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-6-基]苯基]氨基甲酸甲酯

用途

名称

生物活性

物理化学性质

合成路线

详细合成路线

上下游产品

上游产品

下游产品

推荐生产厂家/供应商：

热门化合物