N-[4-[4-(4-吗啉基)-1-[1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-6-基]苯基]氨基甲酸甲酯

更新时间:2024-01-06 16:59:05

N-[4-[4-(4-吗啉基)-1-[1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-6-基]苯基]氨基甲酸甲酯结构式
N-[4-[4-(4-吗啉基)-1-[1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-6-基]苯基]氨基甲酸甲酯结构式
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常用名 N-[4-[4-(4-吗啉基)-1-[1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-6-基]苯基]氨基甲酸甲酯 英文名 WYE-687
CAS号 1062161-90-3 分子量 528.606
密度 1.4±0.1 g/cm3 沸点 633.2±55.0 °C at 760 mmHg
分子式 C28H32N8O3 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 336.7±31.5 °C

 用途


WYE-687 是一种 ATP 竞争性的 mTOR 抑制剂,IC50为 7 nM。WYE-687 抑制 mTORC1mTORC2 活化。WYE-687 也抑制 PI3KαPI3KγIC50 分别为 81 nM 和 3.11 μM。

 名称

中文名 N-[4-[4-(4-吗啉基)-1-[1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-6-基]苯基]氨基甲酸甲酯
英文名 methyl N-[4-[4-morpholin-4-yl-1-[1-(pyridin-3-ylmethyl)piperidin-4-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]carbamate
英文别名 更多

 生物活性

描述 WYE-687 是一种 ATP 竞争性的 mTOR 抑制剂,IC50为 7 nM。WYE-687 抑制 mTORC1 和 mTORC2 活化。WYE-687 也抑制 PI3Kα 和 PI3Kγ,IC50 分别为 81 nM 和 3.11 μM。
相关类别
靶点

mTOR:7 nM (IC50)

mTORC1

mTORC2

PI3K alpha:81 nM (IC50)

PI3K gamma:3.11 μM (IC50)

CK1 gamma1:17.8 μM (IC50)

p38 alpha:28.9 μM (IC50)

体外研究 在测量His6-S6K1 T389磷酸化的DELFIA中,WYE-687抑制重组mTOR酶,IC50为7 nM [1]。用施加浓度的WYE-687(33-1000nM)处理HL-60 AML细胞,MTT细胞存活测定结果证明WYE-687以剂量依赖性方式有效抑制HL-60细胞存活。还注意到WYE-687的时间依赖性响应。在应用WYE-687(100-1000nM)处理后,死亡(“台盼蓝”阳性)HL-60细胞的数量显着增加。同时,通过[H3]胸苷整合测定法测试的HL-60细胞增殖也被WYE-687抑制。结果显示WYE-687对其他AML细胞系也具有抗逆性(“细胞毒性”):U937,THP-1和AML-193 [2]。
体内研究 将U937细胞接种到SCID /米色小鼠的侧腹中。当异种移植肿瘤达到约100mm 3的体积时,每天口服给予小鼠载体对照(5%乙醇,2%吐温80和5%聚乙二醇-400)或WYE-687(5或25mg/kg)。共7天。本研究中使用的WYE-687方案基于实验前结果和相关研究。施用WYE-687(5或25mg/kg,每天)显着抑制SCID小鼠中U937异种移植肿瘤生长,并且WYE-687的体内活性是剂量依赖性的。在第15天,5mg/kg WYE-687处理的肿瘤和25mg/kg WYE-687处理的肿瘤分别比载体对照肿瘤小50%和75%。 WYE-687处理的小鼠的肿瘤重量也显着低于载体组的肿瘤重量。口服WYE-687有效抑制SCID小鼠U937白血病异种移植肿瘤的生长,而不会引起显着的毒性[2]。
激酶实验 常规抑制剂测定在96孔板中在室温下在25μL中进行2小时,所述25μL含有6nM Flag-TOR(3.5)(估计5-10%纯度),1μMHis6-6SK和100μMATP。使用Euphospho-p70S6K T389抗体,通过DELFIA进行测定和检测。一些测定使用商业购买的一批mTOR。对于抑制剂与ATP基质竞争,mTOR激酶反应用不同浓度的ATP(0,25,50-100,200,400和800μM)与不同浓度的抑制剂组合进行。该测定包含12nM Flag-TOR(3.5),1μMHis-S6K并孵育30分钟。 DELFIA对检测结果进行了类似的检测,并进行了处理以生成双倒数图[1]。
细胞实验 将急性髓性白血病(AML)细胞/祖细胞以1×10 5个细胞/孔的密度接种在含有10%FBS的0.5mL DMEM中至48孔组织培养板上,用指定浓度的WYE-687处理细胞( 33-1000nM)存在1mCi / mL氚标记的胸苷。为了确定[H3]胸苷掺入,洗涤细胞,用冷的10%三氯乙酸(TCA)沉淀DNA,用1.0M氢氧化钠溶解,并通过液体闪烁光谱法计数等分试样。治疗组的值标准化为未治疗对照组[2]。
动物实验 将小鼠[2] U937细胞(2×10 6个细胞/小鼠,悬浮于100mL培养基中)注射到6周龄雄性CB17严重联合免疫缺陷(SCID)/米色小鼠的右侧腹中,并允许细胞生长到可触及的肿瘤。当肿瘤达到约100 mm3的体积时,将动物随机分为三组:WYE-687(5 mg / kg体重),WYE-687(25 mg / kg体重)或载体对照(5%乙醇,2 %吐温80和5%聚乙二醇-400)。 WYE-687和载体对照是新鲜制备的,并且每天通过口服强饲法连续给予连续7天。测量肿瘤大小。在实验结束时,杀死动物,取出肿瘤并称重。
参考文献

[1]. Yu K, et al. Biochemical, cellular, and in vivo activity of novel ATP-competitive and selective inhibitors of the mammalian target of rapamycin. Cancer Res. 2009 Aug 1;69(15):6232-40.

[2]. Cheng F, et al. Preclinical evaluation of WYE-687, a mTOR kinase inhibitor, as a potential anti-acute myeloid leukemia agent. Biochem Biophys Res Commun. 2016 Feb 5;470(2):324-330.

 物理化学性质

密度 1.4±0.1 g/cm3
沸点 633.2±55.0 °C at 760 mmHg
分子式 C28H32N8O3
分子量 528.606
闪点 336.7±31.5 °C
精确质量 528.259766
PSA 110.53000
LogP 1.36
外观性状 粉末
蒸汽压 0.0±1.9 mmHg at 25°C
折射率 1.708
储存条件 -20℃

 英文别名

WYE-687
pyrazolo pyrimidine,9
,WYE687,WYE 687
Methyl (4-{4-(4-morpholinyl)-1-[1-(3-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl}phenyl)carbamate
Carbamic acid, N-[4-[4-(4-morpholinyl)-1-[1-(3-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-, methyl ester
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