AZD 4017

AZD 4017 是一个有效的、11β-HSD1 的选择性抑制剂,其 IC50 值为 7 nM。

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IC50: 7 nM (11β-HSD1)[1].

AZD 4017对相关酶11-βHSD2,17β-HSD1,17β-HSD3(均IC50>30μM)显示出优异的选择性,并且对糖皮质激素和盐皮质激素受体没有显示出可测量的活性。尽管对人类形式的11β-HSD1具有高效力,但AZD 4017显示除了食蟹猴外(IC 50 =0.029μM),物种间的活性大大降低。另外,由于认为脂肪是关键的靶器官,因此在来自非糖尿病志愿者的分离的人脂肪细胞中测量11β-HSD1活性的抑制。 AZD 4017在该关键靶组织中显示出有效的抑制剂(IC50 =0.002μM),与酶效力一致,从而提供了一些信心,即AZD 4017不是因为它是酸性的而不受脂肪组织限制[1] ]。

由于AZD 4017对小鼠酶的效力较低,因此仅进行有限数量的临床前药效学测量。增加剂量进一步导致在1500mg/kg时大约70％抑制的最大效果,相当于小鼠中10×IC50,证明AZD 4017在该模型中对11β-HSD1的剂量依赖性抑制[1]。

[1]. Scott JS, et al. Discovery of a potent, selective, and orally bioavailable acidic 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) inhibitor: discovery of 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanylpyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid (AZD4017). J Med Chem. 2012 Jun 28;55(12):5951-64.

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