HDAC-IN-50

HDAC-IN-50是一种有效的口服活性细胞凋亡＜0/b>和细胞凋亡＜1/b>双重抑制剂,FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、HDAC1、HDAC2、HDAC6、HDAC8的IC50值分别为0.18、1.2、0.46、1.4、1.3、1.6、2.6、13nM。HDAC-IN-50诱导G0/G1期细胞凋亡和细胞周期阻滞。HDAC-IN-50降低pFGFR1的表达,>细胞凋亡<2pSTAT3。HDAC-IN-50显示出抗肿瘤活性[1]。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FGFR

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> HDAC

信号通路 >> 表观遗传学 >> HDAC

FGFR1:0.18 nM (IC50)

FGFR2:1.2 nM (IC50)

FGFR3:0.46 nM (IC50)

FGFR4:1.4 nM (IC50)

HDAC1:1.3 nM (IC50)

HDAC2:1.6 nM (IC50)

HDAC6:2.6 nM (IC50)

HDAC8:13 nM (IC50)

HDAC-IN-50(化合物10e)(0.1、1、10、100 nM；12-84小时)以时间和剂量依赖的方式诱导G0/G1期细胞凋亡和细胞周期停滞[1]。HDAC-IN-50(HCT116细胞为0、1.25、2.5、5µM,SNU-16细胞为1、10、100 nM；36小时)以剂量依赖的方式降低pFGFR1、pERK、pSTAT3的表达[1]。细胞增殖测定[1]细胞系：HCT116、SNU-16、KATO III、A2780、K562、Jurkat细胞浓度：0-30µM培养时间：72小时结果：显示出抗增殖活性,HCT116,SNU-16,KATO III,A2780,K562、Jurkat细胞的IC50分别为0.82、0.0007、0.0008、0.04、2.46、15.14µM。细胞周期分析[1]细胞系：SNU-16细胞浓度：0.1、1、10、100 nM培养时间：12、24、36 h结果：以时间和剂量依赖的方式诱导细胞周期停滞在G0/G1期。细胞凋亡分析[1]细胞系：SNU-16细胞浓度：0.1、1、10、100 nM培养时间：36、48、60、72、84 h结果：在10、100 nM时,诱导的细胞凋亡率分别增加30.8%和49.6%。Western Blot分析[1]细胞系：HCT116、SNU-16细胞浓度：HCT16细胞为0、1.25、2.5、5µM,SNU-16为0、1、10、100 nM培养时间：36小时结果：以剂量依赖的方式降低pFGFR1、pERK、pSTAT3的表达。

HDAC-IN-50(15,30 mg/kg；口服；每天18天)在小鼠体内显示出抗肿瘤活性[1]。HDAC-IN-50在雌性Sprague-Dawley(SD)大鼠中的药代动力学参数[1]。剂量(mg/kg)给药途径T1/2(h)Tmax(h)Cmax(ng/mL)AUC0-∞(h·ng/mL)CL(mL/min/kg)Vss(mL/kg)F%2 IV 0.98±0.12 0.08 1116.63±320.45 424.88±89.56 80.64±15.59 2788.87±765.11 5 IP 1.83±0.06 2 101.57±23.05 491.25±84.18 43.83 30 PO 0.77±0.04 4 442.53±46.33 1557.12±355.61 24.83雌性Sprague-Dawley(SD)大鼠,5 mg/kg IV；5mg/kg ip；30 mg/kg口服[1]动物模型：BALB/c裸鼠(HCT116异种移植模型)[1]剂量：15,30 mg/kg给药：口服。；结果：抑制肿瘤生长,下调pSTAT3、pFGFR1的表达,增加Ac-H3的表达。

[1]. Wan G, et al. Design and Synthesis of Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR) and Histone Deacetylase (HDAC) Dual Inhibitors for the Treatment of Cancer. J Med Chem. 2022 Dec 22;65(24):16541-16569.