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KPT-9274

KPT-9274用途

KPT-9274是有口服活性的 PAK4/烟酰胺磷酸核糖基转移酶 (Nampt) 抑制剂，IC₅₀ 值分别为小于 100 和 125 nM。

KPT-9274名称

[ CAS 号 ]:
1643913-93-2

[ 中文名 ]:
KPT-9274

[ 英文名 ]:
KPT-9274

[英文别名 ]:

PAK4-IN-1
KPT-9274

KPT-9274生物活性

[ 描述 ]:

KPT-9274是有口服活性的 PAK4/烟酰胺磷酸核糖基转移酶 (Nampt) 抑制剂,IC50 值分别为小于 100 和 125 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> NAMPT

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> PAK

信号通路 >> 细胞骨架 >> PAK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

PAK4:100 nM (IC50)

Nampt:120 nM (IC50)

[体外研究]

KPT-9274减弱PAK4 /β-连环蛋白途径,导致NAD消耗,并减弱几种RCC细胞系的活力,侵袭和迁移。使用重组NAMPT在无细胞酶促测定中对NAMPT的抑制显示对KPT-9274的IC 50为约120nM。 KPT-9274减弱G2-M转运并诱导RCC细胞系凋亡[2]。

[体内研究]

KPT-9274显示出与舒尼替尼相当的异种移植物生长减少。对正常人RPTEC存在最小的KPT-9274作用并且在体内没有明显的毒性。目前正在对晚期实体恶性肿瘤和NHL患者的I期人体临床试验中研究KPT-9274 [2]。

[激酶实验]

对于KPT-9274对NAMPT活性的影响，使用偶联酶反应系统测量重组NAMPT活性。简而言之，在ATP，烟酰胺，磷酸核糖焦磷酸（PRPP）和烟酰胺核苷酸腺苷酰转移酶1（NMNAT1）存在下，将NAMPT与KPT-9274在30℃下孵育60分钟。然后将水溶性四唑盐（WST-1），醇脱氢酶（ADH），心肌黄酶和乙醇加入每个样品中30分钟。最后孵育后，在450 nm处检测样品的吸光度[2]。

[细胞实验]

除正常原发性肾原发性近端小管上皮细胞系（RPTEC）外，将RCC细胞系接种于96孔板（3,000个细胞/孔，n = 8）中，并与DMSO或KPT-9274（0.1，0.1）孵育72小时。 0.5,1,2,10μM）。将细胞在MTT溶液/培养基混合物中孵育。然后，除去MTT溶液，将每个孔中的蓝色结晶沉淀物溶解在DMSO中。使用酶标仪[2]量化每个孔在540nm处的可见吸光度。

[动物实验]

小鼠[2]雄性无胸腺Nu / Nu小鼠（8周龄，体重25g）在侧腹区皮下注射786-O（人RCC）细胞。当肿瘤大小达到约225mm 3时，将动物随机分配到治疗组并开始治疗（第一天）。 KPT-9274药物产品（30％KPT-9274 API + 40％聚乙烯吡咯烷酮K30 + 15％甲基纤维素+ 15％Phospholipon 90G）或载体（58％聚乙烯吡咯烷酮K30 + 21％甲基纤维素+ 21％Phospholipon 90G）通过口服给药每天两次灌胃，每天两次，持续5天，100和200mg / kg。作为阳性对照，给予舒尼替尼在植物油中的口服灌胃。在治疗的第28天，对小鼠实施安乐死并确定肿瘤体积[2]

[参考文献]

[1]. WO2015003166A1

[2]. Abu Aboud O, et al. Dual and Specific Inhibition of NAMPT and PAK4 By KPT-9274 Decreases Kidney Cancer Growth. Mol Cancer Ther. 2016 Sep;15(9):2119-29.

[相关活性小分子]

KPT-9274物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
857.5±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₃₅H₂₉F₃N₄O₃

[ 分子量 ]:
610.625

[ 闪点 ]:
472.4±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
610.219177

[ LogP ]:
4.74

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±3.2 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.677

[ 储存条件 ]:
-20℃

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