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6-氰基-N-[(1,2-二氢-4,6-二甲基-2-氧代-3-吡啶基)甲基]-1-(1-乙基丙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺

用途

EI1 是一种新颖的,有效的 EZH2 抑制剂,能够作用于 EZH2 (WT) 和 EZH2 (Y641F),IC50 值分别为 15 nM 和 13 nM。

名称

[ CAS 号 ]:
1418308-27-6

[ 中文名 ]:
6-氰基-N-[(1,2-二氢-4,6-二甲基-2-氧代-3-吡啶基)甲基]-1-(1-乙基丙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺

[ 英文名 ]:
EI1

[英文别名 ]:

生物活性

[ 描述 ]:

EI1 是一种新颖的,有效的 EZH2 抑制剂,能够作用于 EZH2 (WT) 和 EZH2 (Y641F),IC50 值分别为 15 nM 和 13 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 表观遗传学 >> 表观遗传读者域

信号通路 >> 表观遗传学 >> 组蛋白甲基转移酶

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 15 nM (EZH2 wild type), 13 nM (EZH2 Y641F mutant type)

[体外研究]

在DLBCL细胞中,EI1抑制细胞H3K27甲基化并激活Ezh2靶基因p16表达。在小鼠胚胎成纤维细胞中,EI1还抑制H3K27me3和细胞增殖。此外,EI1选择性抑制携带Ezh2突变的DLBCL细胞的生长,并引起细胞周期停滞和细胞凋亡[1]。

[激酶实验]

对于IC50测定，将EI1在DMSO中连续稀释三倍，总共12个浓度，起始浓度为1μM。将反应物在室温下温育120分钟，并通过加入猝灭溶液（2.5％TFA和320nM d4-SAH）终止反应。使用具有Turbulon Spray和Prominence UFLC的API 4000三重四极杆质谱法对SAH产生进行定量。使用阳性（无抑制剂）和阴性（无酶）对照标准化抑制百分比，并使用PRISM计算IC 50。 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）竞争的酶学研究在反应条件略有改变的情况下进行：10μMEII用作连续稀释的起始剂量。 SAM在1μM和50μM之间的范围内滴定（对应于1×Km和50×Km），并且底物肽在其饱和条件（10μM）下存在于最终反应混合物中。对于组蛋白甲基转移酶（HMT），所有HMT都是来自大肠杆菌或杆状病毒系统的纯化重组蛋白。 G9a，SuV39H2，Set7 / 9，CARM1，SETD8，NSD3，SETD2和Dot1L的催化结构域和全长SmyD2蛋白用于生物化学测定。用酶学研究仔细表征HMT生化反应，并测定SAM和底物Km。对于大多数HMT，SAM和底物浓度保持在它们各自的Km，除了具有低SAM-Km值的那些（SmyD2和Set7 / 9），其中使用0.5μMSAM。使用相同的测定形式进行所有HMT反应，其中通过LC-MS定量来自生化反应的SAH的产生。

[细胞实验]

将指数生长的弥散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞以1×10 5个细胞/ mL的密度接种于12孔板中，并具有指定浓度的EI1。通过Vi-CELL每隔3-4天测定活细胞数至14或15天。将小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）以2.5×10 4细胞/ mL接种在六孔板中，并用EI1（3.3μM）或4-OH-三苯氧胺（100nM）处理。在第3天，第6天和第11天测定活细胞数。在细胞计数的天数，补充新鲜生长培养基和化合物并将细胞分裂回1×10 5个细胞/ mL的密度。总细胞数表示为每毫升分裂调节的活细胞。通过PRISM计算IC 50，并且所有增殖实验重复两次以上并且呈现代表性数据。

[参考文献]

[1]. Qi W, et al. Selective inhibition of Ezh2 by a small molecule inhibitor blocks tumor cells proliferation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Dec 26;109(52):21360-5.

[相关活性小分子]

(+)-JQ1 | GSK126 | Tazemetostat (EPZ-6438) | 比拉瑞塞 | A-485 | 姜黄素 | ARV-771 | ARV-825 | (4S)-6-(4-氯苯基)-N-乙基-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]苯并二氮杂卓-4-乙酰胺 | BI 2536 | UNC0642 | 1-异丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺 | C646 | 匹诺司他 | 3-去氮腺嘌呤A

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
675.9±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₃H₂₆N₄O₂

[ 分子量 ]:
390.478

[ 闪点 ]:
362.6±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
390.205566

[ PSA ]:
94.43000

[ LogP ]:
2.92

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.1 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.617

[ 储存条件 ]:
-20℃

6-氰基-N-[(1,2-二氢-4,6-二甲基-2-氧代-3-吡啶基)甲基]-1-(1-乙基丙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺

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