BIX 01294

BIX-01294三盐酸盐是一种可逆的高选择性G9a组蛋白甲基转移酶抑制剂,在DELFIA分析中IC50为2.7μM。BIX-01294三盐酸盐特异性抑制G9a(H3K9me2)和GLP酶(H3K9me3),IC50分别为1.7μM和38μM。BIX-01294三盐酸盐通过与底物赖氨酸残基的氨基酸N端竞争结合来抑制G9a/GLP。BIX-01294三盐酸盐,一种(1H-1,4-二氮杂卓-1-基)-喹唑啉-4-基胺衍生物,诱导坏死性下垂和自噬。BIX-01294三盐酸盐对复发肿瘤细胞具有抗肿瘤活性[1][2][3][4]。

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 表观遗传学 >> 组蛋白甲基转移酶

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

IC50: 2.7 μM (G9a in DELFIA assay)[2] IC50: 1.7 μM for G9a (H3K9me2) and 38 μM for GLP (H3K9me3)[2]

BIX-01294(2μM；48 h)三盐酸盐选择性抑制复发性肿瘤细胞生长[1]。BIX-01294(1μM)三盐酸盐导致MLKL的S345磷酸化显著增加[1]。BIX-01294(1μM)三盐酸盐显著上调复发性肿瘤细胞系中典型的p53靶点Cdkn1a(p21)和Gadd45a[1]。BIX-01294(1μM；6天)三盐酸盐导致原发性和复发性肿瘤细胞中H3K9me2水平降低[1]。BIX-01294三盐酸盐导致复发肿瘤细胞坏死性细胞死亡。Necrostatin-1(30μM)部分逆转BIX-01294(750 nM；24 h)三盐酸盐诱导的细胞死亡[1]。BIX-01294(4.1μM；持续2天)三盐酸盐可使小鼠ES细胞中H3K9me2中未修饰的H3K9片段减少约20%,同时相应增加。BIX-01294三盐酸盐导致野生型ES细胞中H3K9me2显著减少,H3K9me3和H3K9me1略有减少[2]。BIX-01294三盐酸盐即使在45μM浓度下也不会抑制其他组蛋白甲基转移酶。BIX-01294三盐酸盐在测试浓度范围内(高达10μM)不会影响SUV39H1(H320R)和PRMT1[2]。BIX-01294三盐酸盐以与S-腺苷甲硫氨酸(SAM)无竞争性的方式抑制G9a[2]。BIX-01294(1µg/mL)导致胎儿PASMC的BrdU掺入减少。BIX-01294治疗可减少PDGF诱导的PASMC迁移[3]。细胞活力测定[1]细胞系：原发或复发肿瘤细胞浓度：2μM培养时间：48h结果：选择性抑制复发肿瘤细胞生长。

BIX-01294三盐酸盐(10 mg/kg；IP；每周三次,共2周)可显著降低复发肿瘤细胞的肿瘤生长和肿瘤负担。原发性肿瘤生长不受抑制[1]。动物模型：雌性MMTV-rtTA；具有复发性或原发性肿瘤细胞的TetO-Her2/neu(MTB；TAN)和TetO-Her2/neu(TAN)小鼠[1]剂量：10 mg/kg给药：IP；结果：显著降低复发肿瘤细胞的肿瘤生长和肿瘤负担。原发性肿瘤生长不受抑制。降低裸体裸鼠原位复发肿瘤的生长速度。

[1]. Nathaniel W Mabe, et al. G9a Promotes Breast Cancer Recurrence through Repression of a Pro-inflammatory Program. Cell Rep. 2020 Nov 3;33(5):108341.

[2]. Stefan Kubicek, et al. Reversal of H3K9me2 by a small-molecule inhibitor for the G9a histone methyltransferase. Mol Cell. 2007 Feb 9;25(3):473-81.

[3]. Yang Q, et al. BIX-01294 treatment blocks cell proliferation, migration and contractility in ovine foetal pulmonary arterial smooth muscle cells. Cell Prolif. 2012 Aug;45(4):335-44.

[4]. Iwona Anna Ciechomska, et al. BIX01294, an inhibitor of histone methyltransferase, induces autophagy-dependent differentiation of glioma stem-like cells. Sci Rep