盐酸巴多昔芬

盐酸巴多昔芬用途

Gandotinib (LY2784544) 是一种有效的 JAK2 抑制剂,IC50 为 3 nM。Gandotinib (LY2784544) 也抑制FLT3,FLT4,FGFR2,TYK2 和 TRKB,IC50 分别为 4,25,32,44 和 95 nM。

盐酸巴多昔芬作用

1. 体外活性：

在增殖实验中， LY2784544对JAK2 V617F驱动的细胞具有抗增殖效应(IC50：68 nM);对野生型JAK2驱动细胞的IC50为1356 nM;对JAK3驱动细胞的IC50为940 nM。LY2784544对IL-3激活的野生型JAK2也有抑制作用(IC50：2.26 μM)。

2. 体内活性：

作用于在患有重症联合免疫缺陷小鼠的脾脏中，LY2784544(p.o.)不影响CD71/Ter119 阳性红系祖细胞。LY2784544对Ba/F3-JAK2 V617F-GFP移植瘤中的STAT5磷酸化有显著抑制效果(TED50：12.7 mg/kg)。在JAK2 V617F诱导的MPN模型中，LY2784544(p.o.)还减少Ba/F3-JAK2 V617F-GFP肿瘤负担(TED50：13.7 mg/kg)。

盐酸巴多昔芬名称

[ CAS 号 ]:
1229236-86-5

[ 中文名 ]:
3-(4-氯-2-氟苄基)-2-甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-b]吡嗪-6-胺

[ 英文名 ]:
LY2784544

[中文别名 ]:

盐酸巴多昔芬

[英文别名 ]:

cc-18
Gandotinib [USAN]
Gandotinib
S2179_Selleck
LY2784544

盐酸巴多昔芬生物活性

[ 描述 ]:

Gandotinib (LY2784544) 是一种有效的 JAK2 抑制剂,IC50 为 3 nM。Gandotinib (LY2784544) 也抑制FLT3,FLT4,FGFR2,TYK2 和 TRKB,IC50 分别为 4,25,32,44 和 95 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FGFR

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FLT3

信号通路 >> 表观遗传学 >> JAK

信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> JAK

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> JAK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

JAK2:3 nM (IC50)

FGFR2:32 nM (IC50)

Flt-4:25 nM (IC50)

Tyk2:44 nM (IC50)

JAK3:48 nM (IC50)

FGFR3:106 nM (IC50)

KDR:109 nM (IC50)

FLT3:4 nM (IC50)

TRKB:95 nM (IC50)

ALK:138 nM (IC50)

MUSK:147 nM (IC50)

AURKA:168 nM (IC50)

MAP3K9:299 nM (IC50)

[体外研究]

Gandotinib(LY2784544),一种有效的,选择性和ATP竞争性的janus激酶2(JAK2)酪氨酸激酶抑制剂。 LY2784544有效抑制Ba/F3细胞中JAK2V617F驱动的信号传导和细胞增殖(IC50分别为20和55nM)。相比之下,Gandotinib(LY2784544)在抑制白细胞介素-3刺激的野生型JAK2介导的信号传导和细胞增殖方面的效力要小得多(IC50分别为1183和1309nM)。 Gandotinib(LY2784544)有效抑制JAK2V617F信号传导(IC50 = 20 nM),但显着地显示出对IL-3激活的野生型JAK2信号传导的非常小的活性,IC50为1183 nM。 LY2784544抑制表达JAK2V617F的细胞的增殖(IC50 = 55nM),并且作为IL-3刺激的野生型JAK2表达Ba/F3细胞增殖的抑制剂(IC50 = 1309nM)显着降低效力。 Gandotinib(LY2784544)在基于细胞的TF-1 JAK2测定中有效(IC50 = 45 nM),并且在NK-92 JAK3/JAK1异二聚体测定(942 nM)中具有所需的阈值选择性[1]。

[体内研究]

Gandotinib(LY2784544)有效抑制Ba/F3-JAK2V617F-GFP(绿色荧光蛋白)腹水肿瘤细胞(TED50 = 12.7 mg/kg)中的STAT5磷酸化,并显着降低(P <0.05)Ba/F3-JAK2V617F-GFP肿瘤负荷。 JAK2V617F诱导的MPN模型(TED50 = 13.7 mg/kg,每日两次)[1]。

[细胞实验]

将表达JAK2V617F的Ba / F3细胞置于含RPMI-1640的载体（DMSO）或Gandotinib（LY2784544）（浓度范围0.001-20μM）（1×104细胞/ 96孔）中。除了添加IL-3（2ng / mL）之外，类似地处理表达野生型JAK2的Ba / F3细胞。孵育72小时后，通过加入Cell Titer 96 Aqueous One Solution Reagent（20μL/孔）评估细胞增殖。使用GraphPad Prism 4软件[1]计算抑制细胞增殖的IC 50。

[动物实验]

小鼠[1]通过测量小鼠腹水肿瘤模型中STAT5磷酸化的抑制来评估JAK2V617F信号传导的剂量和时间依赖性体内抑制。将Ba / F3-JAK2V617F-GFP细胞（1×107）植入严重联合免疫缺陷小鼠（SCID小鼠）的腹腔内，并使其发展成腹水肿瘤7天。对于剂量反应研究（6只动物/组），Gandotinib（LY2784544）通过口服强饲法（2.5,5,10,20,40或80 mg / kg）给药一次，然后30分钟后收集腹水肿瘤细胞固定，用Mouse-anti-pSTAT5（pY694）Alexa Fluor 647（1:10稀释）孵育2小时，并通过流式细胞术分析。时间过程研究类似地进行，除了动物用20,40或80mg / kg的Gandotinib（LY2784544）治疗，并且在给药后以0.25-6h的预定间隔收集腹水肿瘤细胞。通过单因素方差分析和Dunnett检验（α= 0.05）分析数据。使用四参数逻辑曲线拟合程序分析剂量响应数据。

[参考文献]

[1]. Ma L, et al. Discovery and characterization of LY2784544, a small-molecule tyrosine kinase inhibitor of JAK2V617F. Blood Cancer J. 2013, 3, e109.

[相关活性小分子]

盐酸巴多昔芬物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₃H₂₅ClFN₇O

[ 分子量 ]:
469.942

[ 精确质量 ]:
469.179321

[ PSA ]:
86.60000

[ LogP ]:
2.39

[ 折射率 ]:
1.700

[ 储存条件 ]:
-20°C

盐酸巴多昔芬安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

盐酸巴多昔芬合成路线

详细合成路线

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盐酸巴多昔芬相关知识

盐酸巴多昔芬_LY2784544_Gandotinib_生物活性和实验方法

2018-10-20 21:22:59

盐酸巴多昔芬（LY2784544）是一种有效的 JAK2 抑制剂，IC50 为 3 nM。LY2784544 也抑制FLT3，FLT4，FGFR2，TYK2 和 TRKB，IC50 分别为 4，25，32，44 和 95 nM。一、盐酸巴多昔芬的生物活性：1）体外活性LY2784544，一种有效的...