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多烯紫杉醇；多西他赛

多烯紫杉醇；多西他赛用途

Docetaxel是一种抗肿瘤药,主要作用机制是抑制微管 (microtubule) 解聚,以及减弱 Bcl-2 和 Bcl-xL 基因表达的作用。

多烯紫杉醇；多西他赛名称

[ CAS 号 ]:
114977-28-5

[ 中文名 ]:
盐酸吉西他滨

[ 英文名 ]:
Docetaxel

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

D-2-amino-5-phosphonovaleric acid
APV
AP-5
DL-APV
MFCD00800737
DOCETAXEL TRIHYDRATE
Docetaxol
5-PHOSPHONO-DL-NORVALINE
Taxotere
DL-2-amino-5-phosphonovaleric acid

多烯紫杉醇；多西他赛生物活性

[ 描述 ]:

Docetaxel是一种抗肿瘤药,主要作用机制是抑制微管 (microtubule) 解聚,以及减弱 Bcl-2 和 Bcl-xL 基因表达的作用。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 微管/微管蛋白

信号通路 >> 细胞骨架 >> 微管/微管蛋白

研究领域 >> 癌症

天然产物 >> 萜类化合物和糖苷

[ 靶点 ]

Microtubule[1]

[体外研究]

多西紫杉醇(DOC)和葡磷酰胺(GLU)单一和联合治疗以剂量依赖性方式影响细胞活力。 PC-3和LNCaP细胞中GLU的IC50为70±4μM和86.8±8μM;分别。而在PC-3和LNCaP细胞中,单独的多西紫杉醇的IC50为3.08±0.4nM和1.46±0.2nM。分别。发现GLU与多西紫杉醇的共同处理使细胞毒性协同作用,并且在PC-3和LNCaP细胞中IC 50值降低至2.7±0.1nM和0.75±0.3nM。分别[1]。 NCI-H460在24小时时对多西紫杉醇的IC50为116nM,在72小时时为30nM。根据DTP数据搜索报道的数据,NCI-60细胞组对多西紫杉醇的平均IC50为14-34 nM [2]。

[体内研究]

在雌性小鼠中,在(HALO)组照射后14小时内多西紫杉醇诱导的肠细胞凋亡显着大于2-HALO组。多西紫杉醇在2-HALO组中Bax表达显着升高,但在14-HALO组中没有。另一方面,多西紫杉醇在14-HALO组中显着提高了裂解的Caspase-3表达,但在2-HALO组中没有。在14 HALO给予多西紫杉醇后,Wee1和磷酸化CKD1的表达显着升高,而在2 HALO则没有。此外,多西紫杉醇显着降低14-HALO组中的存活蛋白表达,但不显着降低2-HALO组中的存活蛋白表达。多西紫杉醇处理的14-HALO组中的存活蛋白表达水平显着小于药物处理的2-HALO组[3]。胡椒碱(PIP)通过3.5mg/kg静脉推注和35mg/kg和3.5mg/kg口服给药,而多西紫杉醇(DOX)以7mg/kg静脉推注给予Sprague-Daley大鼠。在Sprague-Dawley大鼠中通过口服施用35mg/kg的PIP和通过静脉内推注施用7mg/kg的多西紫杉醇共同施用。 PIP和多西紫杉醇的组合使用导致其体内暴露的协同增加[4]。

[细胞实验]

评估单药浓度 - 反应曲线。在96孔板中，对于PC-3和LNCaP，以2,000个细胞/孔的密度进行接种。用不同药物浓度的每种单一药物及其组合处理细胞72小时。多西紫杉醇的浓度为0.1-1,000nM。 GLU的使用浓度为0.1-300μm。使用SRB测定在药物暴露结束时评估细胞毒性。暴露72小时后，将细胞用10％三氯乙酸（150μL）在4℃下固定1小时。然后，将细胞在室温下染色10分钟，其中0.4％SRB溶于1％乙酸中。然后将板空气干燥24小时，并在摇床上以1,600rpm使染料用150μLTris（10mM，PH7.4）溶解5分钟。然后使用酶标仪在545nM下测量吸光度。结果表示为与对照相比的吸光度的相对百分比[1]。

[动物实验]

小鼠[3]使用5周龄雄性Balb / c小鼠。对于小鼠，每周一次给予多西紫杉醇（0,10,20,30,40,60和80mg / kg /周），持续3周。因为每周多于30mg / kg的多西紫杉醇导致小鼠体重减轻，所以每周20mg / kg的多西紫杉醇被认为是最大的无毒剂量。多西紫杉醇（每周20mg / kg）每周一次给予小鼠，持续3周，在以下不同点之一（2,10,14或22个HALO）。在最后一剂给药后72小时，取出小肠的肠粘膜（近端8cm），固定在20N Mildform溶液（在缓冲溶液中含有8％甲醛）中，并包埋在石蜡块中，将5μm的切片放在载玻片上。使用末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记（TUNEL）方法，使用Apop标签过氧化物酶原位凋亡检测试剂盒检测细胞凋亡。大鼠[4]使用体重在230-250g和年龄在6-7周之间的雄性Sprague-Dawley大鼠。将约25只SD大鼠分成5组，分别接受多西紫杉醇（7mg / kg，静脉注射），PIP（35mg / kg，口服）和它们的联合给药（DOX + PIP）以及PIP（3.5mg / kg，口服）。和PIP（3.5 mg / kg，iv）。在药物施用前一天，通过肌内注射含有60mg / kg氯胺酮和6mg / kg甲苯噻嗪（注射体积，0.2mL）的混合物麻醉大鼠。右侧颈静脉插入聚乙烯管（0.5 mm内径，1 mm）进行血液采集。

[参考文献]

[1]. Attia RT, et al. The chemomodulatory effects of glufosfamide on docetaxel cytotoxicity in prostate cancer cells. PeerJ. 2016 Jun 29;4:e2168.

[2]. Che CL, et al. DNA microarray reveals different pathways responding to paclitaxel and docetaxel in non-small cell lung cancer cell line. Int J Clin Exp Pathol. 2013 Jul 15;6(8):1538-48.

[3]. Obi-Ioka Y, et al. Involvement of Wee1 in the circadian rhythm dependent intestinal damage induced by docetaxel. J Pharmacol Exp Ther. 2013 Oct;347(1):242-8.

[4]. Li C, et al. Non-linear pharmacokinetics of piperine and its herb-drug interactions with docetaxel in Sprague-Dawley rats. J Pharm Biomed Anal. 2016 Sep 5;128:286-93.

[相关活性小分子]

多烯紫杉醇；多西他赛物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
900.5±65.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
186-192 °C (dec.)

[ 分子式 ]:
C₄₃H₅₃NO₁₄

[ 分子量 ]:
807.879

[ 闪点 ]:
498.4±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
807.346619

[ PSA ]:
224.45000

[ LogP ]:
6.55

[ 外观性状 ]:
灰白色结晶

[ 蒸汽压 ]:
0.0±0.3 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.618

[ 储存条件 ]:
2~8°C

多烯紫杉醇；多西他赛MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

多烯紫杉醇；多西他赛安全信息

[ 个人防护装备 ]:
Eyeshields;Gloves;type N95 (US);type P1 (EN143) respirator filter

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi:Irritant

[ 风险声明 (欧洲) ]:
R36/37/38

[ 安全声明 (欧洲) ]:
26-36/37

[ 危险品运输编码 ]:
1544

[ RTECS号 ]:
DA4172750

[ 包装等级 ]:
III

[ 危险类别 ]:
6.1(b)

[ 海关编码 ]:
2932999099

多烯紫杉醇；多西他赛制备

半合成以从欧洲紫杉属树木Taxus baccata L．，Taxaceae的针叶中提取得到的10-deacetylbaccatinⅢ为原料，10-deacetylbaccatin Ⅲ经酰化可得化合物(I)。
苯丙烯酸(330mg，2.24mmo1)、二环己基碳化二亚胺(DCC，460mg,2.24mmo1)、化合物(I)(500mg，0.56mmo1)和4-二甲氨基吡啶(68mg，0.56mmo1)，在氩气下于70℃搅拌15h。冷却，过滤，滤饼用甲苯洗。洗液和滤液合并，减压浓缩。往残液中加入二氯甲烷，用2%盐酸水溶液洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，剩下的1g残物用柱层析提纯，以己烷-乙酸乙酯(7：3)洗脱，得540mg化合物(Ⅱ)，收率94%。
N-氯-N-钠氨基甲酸叔丁酯(47mg，0.27mmo1)和硝酸银(91.4mg，0.54mmo1)或其它金属盐在2ml乙腈、甲苯或吡啶中，搅拌10min。加入化合物(Ⅱ)(50mg，0.049mmo1)和0.537ml四氧化锇和叔丁醇溶液(0.1mmol/1 Ml),在室温或4℃，避光搅拌24h。过滤，往滤液中加入0.22mmol亚硫酸氢钠(2.5%水溶液)，搅拌3h。用二氯甲烷提取反应液，提取液干燥，浓缩。用制备薄层层析来分离，以7：3的乙醚-己烷洗脱，得到化合物(Ⅲ)及其异构体，化合物(Ⅲ)的收率可达25%。以硝酸汞来代替硝酸银可提高收率。

化合物(Ⅲ)(0.13mmo1)和150mg锌粉在5ml甲醇-乙酸(1：1)中。在60℃下反应2h。过滤，浓缩，以乙酸乙酯提取。用层析提纯，以7：3的二氯甲烷-甲醇洗脱，得产物，收率90%。

(2R,3S)-2,3-二羟基-3-苯基丙酸乙酯的制备

在反应瓶中加入丙酮/水(体积比9:1)100ml、100mg/L的OsO4 51μ(0.02mmol)和配体(QN)2PHAL77mg(0.01mmol), 搅拌10min, 再加入N-甲基- N-氧吗啉1.76g(15mmol)、反式肉桂酸乙酯10g(15mmol),降温至0ºC,在该温度下搅拌反应24h.将反应液减压蒸去丙酮,水层用乙醚(50ml×2)提取,合并乙醚层,用无水NaSO4干燥过夜.抽滤,滤液减压蒸去乙醚,得粗品,用溶剂洗去杂质,得纯品(2R,3S)-2,3-二羟基-3-苯基丙酸乙酯2.00g,收率95%,ee为99%.

(2R,3R)-3-苯基-2,3-环氧丙酸乙酯的制备

在反应瓶中加入上步产物(2R,3S)-2,3-二羟基-3-苯基丙酸乙酯2.10g(10mmol)、CH2Cl15ml、吡啶对甲苯磺酸盐(PPTS)20mg,和原甲酸三乙酯1.5ml.在室温搅拌20min.减压蒸去溶剂,剩余物用CH2Cl2溶解,搅拌下滴加乙酰溴(CO3COBr)90μl,在室温继续搅拌30min.蒸除反应液中溶剂,剩余的黄色油状物用甲醇35ml溶解,加入无水K2CO31.8g,室温下搅拌1.5h.接将反应液倾入饱和的NH4Cl水溶液70ml中.然后用(50ml×3)提取#合并提取液,减压蒸除溶剂,得黄色油状物(2R,3R)-3-苯基-2,3-环氧丙酸乙酯1.63g,收率85%.

(2R,3S)-2-羟基-3-叠氮基-3-苯基丙酸乙酯的制备

在反应瓶中加入上步产物(2R,3R)-3-苯基-2,3-环氧丙酸乙酯1.92g(10mmol)、叠氮化钠(NaN3)3.23g(49.69mmol)、甲酸乙酯8ml和甲醇/水(体积比8:1)混合液45ml,升温至50ºC,于50ºC搅拌反应40h,将反应液中甲醇蒸除,水层用二氯甲烷(50ml×3)提取,合并提取液,用无水MgSO4干燥,过滤,滤液浓缩至干,得淡黄色油状物(2R,3S)-2-羟基-3-叠氮基-3-苯基丙酸乙酯2.23g,收率95%,不需进一步纯化,直接用于下步反应.

(2R,3S)-2-羟基-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-苯基丙酸乙酯的制备

在反应瓶中加入4.4~5.0ml乙酸乙酯和10%(质量分数)Pd/C219mg,再在N2保护下加入化合物(2R,3S)-2-羟基-3-叠氮基-3-苯基丙酸乙酯[2.35g(10mmol)]的乙酸乙酯(16ml)溶液和二叔丁基二碳酸酯[(Boc)2O]2.62g(12mmol)H2置换N2,然后在H2气氛下于室温常压氢化反应48h.过滤,用少量乙酸乙酯洗滤渣,抽干,合并洗液和滤液,减压蒸除溶剂,得白色固体针状晶体(2R,3S)-2-羟基-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-苯基丙酸乙酯2.87g,收率90%,mp128~129ºC.

(4S,5R)-N-叔丁氧羰基-2-(4’-2-甲氧基)苯基-4-苯基-1,3-氧氮杂戊环-5-甲酸的制备

在反应瓶中加入上步产物(2R,3S)-2-羟基-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-苯基丙酸乙酯3.09g(10mmol)和吡啶对甲苯磺酸盐(PPTS)23g(0.10mmol)的甲苯10ml溶液,搅拌升温至80ºC在N2保护下滴加对甲氧基苯甲醛4.74g(100mmol)与甲苯40ml混合液,滴毕,继续搅拌反应1h.TLC跟踪确认反应完全后,减压蒸除反应液中溶剂,得淡黄色油状物.将其转移至另一单口瓶中,加甲醇50ml,将混合物充分振摇均匀后,滴加1mol/LNaOH水溶液10ml,室温下搅拌1h.减压蒸除甲醇,补加蒸馏水5ml,用乙醚(35ml×2)洗涤水相,水相用1mol/L盐酸酸化至pH1, 用二氯甲烷(50ml×3)提取,合并有机相,无水NaSO4干燥,过滤,滤液蒸除溶剂得微黄色固体,用少量正己烷洗涤固体,过滤抽干,干燥#得白色固体(4S,5R)-N-叔丁氧羰基-2-(4'-2-甲氧基)苯基-4-苯基-1,3-氧氮杂戊环-5-甲酸3.67g, 收率92%,mp132 ºC.

中间体的合成[侧链与母环---即从欧洲紫杉属树木Taxus baccata L,Taxaceae的针叶中提取得的10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ的连接]在反应瓶中加入上步产物(4S,5R)-N-叔丁氧羰基-2-(4’-2-甲氧基)苯基-4-苯基-1,3-氧氮杂戊环-5-甲酸0.44g(1.1mmol)、10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ0.9g(1.0mmol)、N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)40mg(0.33mmol)和二环己基碳二亚胺(DCC)0.21g(1.0mmol)然后加入甲苯20ml,搅拌溶解,于25 ºC搅拌反应30min.将反应液用蒸馏水(10ml×2)洗涤,无水NaSO4干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,得微黄色油状物,为侧链与母环相连接的粗品中间体的合成[侧链与母环---即从欧洲紫杉属树木Taxus baccata L,Taxaceae的针叶中提取得的10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ, 无需进一步纯化,直接用于下一步反应.

中间体的制备(脱缩醛保护基)

在反应瓶中加入上步产物中间体的合成[侧链与母环---即从欧洲紫杉属树木Taxus baccata L,Taxaceae的针叶中提取得的10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ油状物(一批量)、对甲基苯磺酸(PTSA)0.21g(1.2mmol)和甲醇25ml,在室温搅拌反应4h.停止反应.减压蒸除溶剂,得淡黄色固体,将该固体用乙酸乙酯20ml溶解,蒸馏水10ml洗涤,再用碳酸钠水溶液(饱和的)10ml洗涤,无水NaSO4干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,得淡黄色油状物脱缩醛保护基粗品, 直接用于下一步反应.

(αR,βS)-β-[[(1,1-二甲基乙氧基) ]羰基]氨基]-α-羟基苯丙酸-(2αR,4S,4αS,6R,9S,11S,12S,12αR,12bS)-12b-(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-4,6,11-三羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1H-环十二[3,4]苯并[1,2-b]氧杂丁环/E/基酯(多烯紫杉醇)的合成在反应瓶中加入中间体脱缩醛保护基一批量和乙酸乙酯10ml,搅拌溶解#加入冰醋酸2ml和稀盐酸处理的锌粉2.61g(40mmol)在30ºC水浴保温下搅拌反应3h.反应毕#过滤#滤渣用少量乙酸乙酯洗涤,抽干,合并洗液和滤液,减压蒸除溶剂,剩余物进行硅胶柱色谱纯化[洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚(体积比4:1)],经后处理得白色固体(αR,βS)-β-[[(1,1-二甲基乙氧基) ]羰基]氨基]-α-羟基苯丙酸-(2αR,4S,4αS,6R,9S,11S,12S,12αR,12bS)-12b-(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-4,6,11-三羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1H-环十二[3,4]苯并[1,2-b]氧杂丁环/E/基酯(多烯紫杉醇)0.56g,从化合物(4S,5R)-N-叔丁氧羰基-2-(4’-2-甲氧基)苯基-4-苯基-1,3-氧氮杂戊环-5-甲酸到(αR,βS)-β-[[(1,1-二甲基乙氧基) ]羰基]氨基]-α-羟基苯丙酸-(2αR,4S,4αS,6R,9S,11S,12S,12αR,12bS)-12b-(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-4,6,11-三羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1H-环十二[3,4]苯并[1,2-b]氧杂丁环/E/基酯(多烯紫杉醇)三步收率为64%,mp170~172 ºC(含结晶水).

多烯紫杉醇；多西他赛海关

[ 海关编码 ]: 2932999099

[ 中文概述 ]:
2932999099. 其他仅含氧杂原子的杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途

[ Summary ]:
2932999099. other heterocyclic compounds with oxygen hetero-atom(s) only. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%

多烯紫杉醇；多西他赛文献

Androgen receptor (AR) inhibitor ErbB3-binding protein-1 (Ebp1) is not targeted by the newly identified AR controlling signaling axis heat-shock protein HSP27 and microRNA miR-1 in prostate cancer cells.

World J. Urol. 33(3) , 323-7, (2015)

Androgen receptor (AR) networks are predominantly involved in prostate cancer (PCa) progression; consequently, factors of AR regulation represent promising targets for PCa therapy. The ErbB3-binding p...

Immediate and transient phosphorylation of the heat shock protein 27 initiates chemoresistance in prostate cancer cells.

Oncol. Rep. 32(6) , 2380-6, (2014)

Drug resistance minimizes the effects of prostate cancer (PC) chemotherapy with docetaxel and is generally considered to be associated with the expression of heat shock protein (HSP) 27 including vari...

Inhibition of PI3Kβ signaling with AZD8186 inhibits growth of PTEN-deficient breast and prostate tumors alone and in combination with docetaxel.

Mol. Cancer Ther. 14(1) , 48-58, (2015)

Loss of PTEN protein results in upregulation of the PI3K/AKT pathway, which appears dependent on the PI3Kβ isoform. Inhibitors of PI3Kβ have potential to reduce growth of tumors in which loss of PTEN ...

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多烯紫杉醇；多西他赛相关知识

多西他赛是什么？如何制备？

2022-05-31 21:26:44

多西他赛，英文名称Docetaxel，又称多烯紫杉醇。其作用跟紫杉醇一样，是M期周期特异性药物，主要作用是抑制微管解聚，并且促进小管聚合成微管，大大减少小管数量，多西他赛还可以破坏微管网状结构。据化源网资料，其化学结构式为C43H53NO14，相对分子量807.879，密度1.4±0.1 g/cm...