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度鲁特韦

度鲁特韦用途

Dolutegravir是第二代HIV整合酶链转移抑制剂 (INSTI),IC50 为 2.7 nM。

度鲁特韦名称

[ CAS 号 ]:
1051375-16-6

[ 中文名 ]:
度鲁特韦

[ 英文名 ]:
Dolutegravir (GSK1349572)

[英文别名 ]:

GSK 1349572
S-349572
Tivicay
Dolutegravir
GSK1349572

度鲁特韦生物活性

[ 描述 ]:

Dolutegravir是第二代HIV整合酶链转移抑制剂 (INSTI),IC50 为 2.7 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 艾滋病毒整合酶

信号通路 >> 抗感染 >> HIV

研究领域 >> 感染

[ 靶点 ]

IC50: 2.7 nM (HIV-1 integrase)[1]

[体外研究]

Dolutegravir(S/GSK1349572)对HIV-1的EC50在PBMC中为0.51nM,在MT-4细胞中为0.71nM,在PHIV测定中为2.2nM,其使用假型自身灭活病毒。 Dolutegravir在增殖IM-9,U-937,MT-4和Molt-4细胞中的50％细胞毒性浓度(CC50)分别为4.8,7.0,14和15μM。在未刺激和刺激的PBMC中,CC50分别为189μM和52μM。基于Dolutegravir对PBMC中HIV-1的EC50(即0.51 nM),这转化为基于细胞的治疗指数至少为9,400 [1]。

[体内研究]

在单次静脉内(IV)施用Dolutegravir后,大鼠(0.23mL/min/kg)和猴子(2.12mL/min/kg)的血浆清除率低。大鼠和猴子的半衰期相似,约为6小时,稳态分布容积(VSS)较低。口服给药后,当作为禁食雄性大鼠和单只猴子的溶液给药时,Dolutegravir以高口服生物利用度快速吸收(分别为75.6％和87.0％)。 Dolutegravir暴露(Cmax和AUC)随着剂量的增加而增加,口服给予非禁食大鼠250 mg/kg和非禁食猴子高达50 mg/kg,尽管增加量小于比例[2] 。

[细胞实验]

在增殖的人白血病和淋巴细胞系（IM-9，U-937，MT-4和Molt-4）中用S / GSK1349572（0.16,0.8,4和20nM）进行体外生长抑制（细胞毒性）研究。）以及受刺激和未受刺激的人PBMC。通过使用CellTiter-Glo荧光素酶试剂来量化ATP水平，以测量化合物抑制细胞生长的能力，作为化合物细胞毒性潜力的指标[1]。

[动物实验]

对于大鼠和猴子PK研究，Dolutegravir以游离酸或钠盐形式给药。所有剂量均以游离酸表示。 Dolutegravir通过静脉内（IV）短期（2分钟内）推注（1mg / kg）给予三只雄性大鼠和两只雄性猴子。对于单次口服给药，将Dolutegravir作为溶液（5mg / kg）给予三只禁食的雄性大鼠和两只禁食的雄性猴子。将Dolutegravir以5,50,100和250mg / kg的单次口服剂量给予非禁食的雄性大鼠（n = 2 /剂量水平）和3,10和50mg / kg给非禁食的雌性猴子。对于静脉内给药，从大鼠（通过颈静脉插管0.2mL）和猴子（通过后肢的大隐静脉大约0.2或0.5mL）收集血液样品到0.02,0.25,0.5,1,2,4的Na2EDTA处理的注射器中，6,8和24小时。对于口服给药，样品在0.25（仅大鼠），0.5,1,2,4,6 [大鼠（溶液和悬浮液）和猴子（仅溶液）]，8和24小时收集。收集后，立即将血液置于湿冰上，然后在1小时内以1740g离心10分钟，在4℃下离心，得到血浆。在分析之前，通过使用基于蛋白质沉淀和LC-MS / MS分析的方法，将所有样品储存在约-20℃或更冷的温度下。

[参考文献]

[1]. Kobayashi M, et al. In Vitro antiretroviral properties of S/GSK1349572, a next-generation HIV integrase inhibitor. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Feb;55(2):813-21.

[2]. Moss L, et al. The comparative disposition and metabolism of dolutegravir, a potent HIV-1 integrase inhibitor, in mice, rats, and monkeys. Xenobiotica. 2015 Jan;45(1):60-70.

[相关活性小分子]

度鲁特韦物理化学性质

[ 密度 ]:
1.53 g/cm3

[ 沸点 ]:
669.0±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₀H₁₉F₂N₃O₅

[ 分子量 ]:
419.379

[ 闪点 ]:
358.4±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
419.129272

[ PSA ]:
104.36000

[ LogP ]:
-1.32

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.1 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.650

[ 储存条件 ]:
室温，干燥，密封

度鲁特韦安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

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