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他克莫司

他克莫司用途

Tacrolimus是一种具有强效免疫抑制特性的大环内酯。他克莫司与FK506结合蛋白 (FKBP) 结合形成复合物并抑制钙调神经磷酸酶 (calcineurin phosphatase)。

他克莫司名称

[ CAS 号 ]:
104987-11-3

[ 中文名 ]:
他克莫司

[ 英文名 ]:
Tacrolimus

[中文别名 ]:

大环哌喃

[英文别名 ]:

Advagraf
(-)-Tacrolimus
Sunitinib---free base
(-)-FK 506
Protopic
Sutent-d4
MFCD00869853
Tacrolimus
Suniti
FK-506

他克莫司生物活性

[ 描述 ]:

Tacrolimus是一种具有强效免疫抑制特性的大环内酯。他克莫司与FK506结合蛋白 (FKBP) 结合形成复合物并抑制钙调神经磷酸酶 (calcineurin phosphatase)。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

研究领域 >> 炎症/免疫

[ 靶点 ]

PP2B (calcineurin phosphatase)[1] Autophagy inducer[2]

[体外研究]

他克莫司(FK506)抑制钙依赖性事件,例如IL-2基因转录,NO合酶活化,细胞脱粒和细胞凋亡。他克莫司还通过与激素受体复合物中包含的FKBP结合来增强糖皮质激素和孕酮的作用,从而防止降解。该试剂可以类似于CsA所证实的方式增强TGFβ-1基因的表达。 Tacrolimus抑制了响应T细胞受体结扎的T细胞增殖[1]。用低浓度的他克莫司(FK506,10μg/ L)治疗不会显着影响MH3924A细胞的增殖(P = 0.135)。用更高浓度的他克莫司(100-1,000μg/ L)处理后,MH3924A细胞的增殖显着增强(P <0.01)。用任何浓度(10,50或100μg/ L)的AMD3100治疗对MH3924A细胞增殖无明显影响(P> 0.05)。然而,当不同浓度的AMD3100与100μg/ L他克莫司合用时,MH3924A细胞的体外增殖增加(P <0.01)[3]。

[体内研究]

通过在第10天至第16天或第23天给予他克莫司至硫酸葡聚糖钠(DSS)处理的小鼠,研究了他克莫司对结肠炎的进展和持续的治疗效果。在第17和24天,结肠长度显着缩短,并且结肠重量在DSS处理的对照动物中比在正常动物中显着更高。此外,对照组每单位长度的结肠重量是正常组的两倍多。虽然与对照组相比,用他克莫司治疗7和14天均显着抑制DSS治疗动物中每单位长度的结肠重量增加,但该治疗实际上并未恢复结肠缩短。此外,他克莫司对单位长度结肠重量增加的抑制作用在14天治疗时比7天治疗更明显,如抑制百分比所示(59％对28％)[4]。

[细胞实验]

通过MTT测定确定肿瘤细胞增殖。简而言之，在MH3924A细胞达到对数生长期后，将96-mL细胞悬浮液以1×10 4细胞/ mL加入到96孔板的每个孔中，并在含有10％FBS，10μg/ L血管的DMEM中培养。内皮生长因子和0.1 g / L肝素24 h。当建立贴壁生长时，不同浓度的他克莫司（10,100和1,000μg/ L），AMD3100（10,50和100μg/ L）和他克莫司（0和100μg/ L）+ AMD3100（0,10,50）将100μg/ L和100μg/ L加入板中。仅在培养基中培养的未处理细胞用作对照。培养48小时后，加入10μLMTT（5g / L），每孔孵育6小时;然后，加入150μL/孔DMSO，然后在分光光度计读数器上测量570mm处的吸光度。每个孔测量三次，每个样品一式三份进行测定[3]。

[动物实验]

小鼠[4]将6周龄雄性C57BL / 6J小鼠维持在温度和湿度受控的房间中，具有12小时的明暗循环。对于多剂量给药研究，将结肠小鼠（n = 10）以30mg / kg口服施用他克莫司7天（第10天至第16天）或14天（第10天至第23天）。使用相同的方案给予对照（n = 10）和正常组（n = 5）安慰剂。他克莫司或安慰剂以10mL / kg施用。在最后一次给药后的第二天通过CO 2吸入使小鼠安乐死。对于单次给药研究，在第7天，第10天，第17天或第24天，以30mg / kg口服施用他克莫司或在第7,10,17或24天口服施用安慰剂（n = 8）。使用相同的方案给予正常小鼠（n = 4）安慰剂。。在给药后8小时通过CO 2吸入使小鼠安乐死[4]。

[参考文献]

[1]. Thomson AW, et al. Mode of action of Tacrolimus (FK506): molecular and cellular mechanisms. Ther Drug Monit. 1995 Dec;17(6):584-91.

[2]. Vogel KR, et al. mTOR inhibitors rescue premature lethality and attenuate dysregulation of GABAergic/glutamatergic transcription in murine succinate semialdehyde dehydrogenase deficiency (SSADHD), a disorder of GABA metabolism. J Inherit Metab Dis. 2016 Nov;39(6):877-886.

[3]. Zhu H, et al. Tacrolimus promotes hepatocellular carcinoma and enhances CXCR4/SDF 1α expression in vivo. Mol Med Rep. 2014 Aug;10(2):585-92.

[4]. Okada Y, et al. Tacrolimus ameliorates dextran sulfate sodium-induced colitis in mice: implication of interferon-γ and interleukin-1β suppression. Biol Pharm Bull. 2011;34(12):1823-7.

[5]. Yuwei He, et al. Drug targeting through platelet membrane-coated nanoparticles for the treatment of rheumatoid arthritis. Nano Res. 30 June 2018.

[相关活性小分子]

他克莫司物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
871.7±75.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
113-115°C

[ 分子式 ]:
C₄₄H₆₉NO₁₂

[ 分子量 ]:
804.018

[ 闪点 ]:
481.0±37.1 °C

[ 精确质量 ]:
803.481995

[ PSA ]:
178.36000

[ LogP ]:
3.96

[ 外观性状 ]:
白色或灰白色结晶粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±0.6 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.549

[ 储存条件 ]:
−20°C

[ 水溶解性 ]:
DMSO: >3 mg/mL

他克莫司安全信息

[ 符号 ]:

GHS02, GHS07

[ 信号词 ]:
Danger

[ 危害声明 ]:
H225-H302 + H312 + H332-H319

[ 警示性声明 ]:
P210-P280-P305 + P351 + P338

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi: Irritant;T: Toxic;

[ 风险声明 (欧洲) ]:
R25;R36/37/38

[ 安全声明 (欧洲) ]:
45-36-26

[ 危险品运输编码 ]:
UN 2811 6.1/PG 3

[ WGK德国 ]:
3

[ RTECS号 ]:
KD4201200

[ 危险类别 ]:
6.1

他克莫司合成路线

详细合成路线

他克莫司上下游产品

他克莫司上游产品

他克莫司下游产品

他克莫司制备

含1%甘油，1%玉米淀粉，0.5%葡萄糖，1%棉子粉，0.5%玉米浸渍液和0.2%碳酸钙，pH=6.5)移入500ml瓶中，在120℃下消毒30min。接入一圈经斜面培养的S．Tsukubaensis No．9993种子，在30℃下培养4天。将该培养液移入装有201。相同种子液的、已于120℃：消毒过30min的30L发酵罐中，在30℃下培养2天，鼓人空气2L/min，搅拌300r/min。将16L该培养液植入装有1600L发酵液(含4.5%可溶性淀粉，1%玉米浸渍液，1%干酵母，0.1%碳酸钙和0.1%Adekancd，pH=6.8)的、已在120℃消毒过30min的2000L，罐中，在30℃、170r/min搅拌和1600L/min的空气流下发酵4天。
分离：1500L发酵液用25kg硅藻土辅助下过滤。滤饼用500L丙酮提取，提取液和滤液(1350L)合并，通过装有100LDiaion HP-20非离子吸收树脂(Mitsubishi(2hemical Industries Ltd，．Japan产品)的柱子。用300L水和300L 50%丙酮水溶液洗后，再用75%丙酮水溶液洗脱。洗脱液在减压下浓缩至约剩300L水溶液，再用20L乙酸乙酯提取3次。提取液合并，减压浓缩至剩油状物。该油状剩余物和2倍重量的酸性硅胶(special silica gelgrade 12，Fuji(9evision Co，Japan产品)混合后，浸人乙酸乙酯中。蒸出溶剂，剩余的干燥粉末用8L同样的酸性硅胶柱层析，用30L正己烷、30L正己烷和乙酸乙酯(4：1)混合液、30L乙酸乙酯洗脱。收集含富吉霉素的洗脱液，减压浓缩。油状剩余物和2倍重量的酸性硅胶混合，浸入乙酸乙酯中。蒸出溶剂，产生的干燥粉末用3.5L酸性硅胶柱层析，用10L正己烷、10L正己烷和乙酸乙酯(4：1)混合液、10L乙酸乙酯洗脱。收集含富吉霉素的洗脱液，减压浓缩。得到的黄色油状剩余物溶于300ml正己烷和乙酸乙酯(1：1)的混合液中，用2L硅胶(230～400μm，Merck Co．，Ltd．IJSA产品)柱层析，用正己烷和乙酸乙酯(先10L 1：1，后6L 1：2)、6L乙酸乙酯洗脱。收集含富吉霉素的洗脱液，减压浓缩，得到34g白色粉末状的富吉霉素。将其溶于乙腈，减压浓缩。浓缩液在5℃放置过夜，得到22.7g棱状的结晶。再用乙腈重结晶，得到13.6g无色棱状结晶的纯的富吉霉素。

他克莫司文献

Unique drug screening approach for prion diseases identifies tacrolimus and astemizole as antiprion agents.

Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 110(17) , 7044-9, (2013)

Prion diseases such as Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) are incurable and rapidly fatal neurodegenerative diseases. Because prion protein (PrP) is necessary for prion replication but dispensable for th...

Predictive factors of allosensitization after immunosuppressant withdrawal in recipients of long-term cultured islet cell grafts.

Transplantation 96(2) , 162-9, (2013)

Islet transplantation has been reported to induce allosensitization in the majority of type 1 diabetic recipients of fresh or shortly incubated islet grafts prepared from one to three donors.We examin...

Effects of rapamycin and tacrolimus on mature endothelial cells and endothelial progenitor cells.

J. Pak. Med. Assoc. 62(8) , 822-5, (2012)

To investigate the effects of the potent immunosuppressive agents tacrolimus and rapamycin on the number of circulating mature endothelial cells and circulating endothelial progenitor cells in an expe...

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