结构目标与合成策略
2-氨基苯乙酸（CAS 3342-78-7）分子式为 C₈H₉NO₂，结构式为 o-H₂N-C₆H₄-CH₂COOH。合成核心是构建邻位氨基与苄位羧甲基，并抑制氨基与羧基在反应条件下发生分子内脱水、氧化或脱羧。主流路线分为两类：以邻硝基苯乙酸为关键中间体，经硝基还原得到目标产物；以邻氨基苯甲酸为原料，经增碳同系化构建 CH₂COOH 侧链。
邻硝基苯乙酸催化加氢还原路线
该路线工业成熟。邻硝基苯乙酸在 Pd/C、Raney Ni 或 PtO₂ 催化下与氢气反应，硝基定量转化为氨基，羧基与苄位 CH₂ 保持稳定。
o-O₂N-C₆H₄-CH₂COOH + 3H₂ → o-H₂N-C₆H₄-CH₂COOH + 2H₂O
反应条件为甲醇、乙醇或乙酸乙酯体系，0.1-1.0 MPa H₂，20-60 ℃。催化剂用量 1%-10% Pd/C。该法收率高，副产物为水，后处理通过过滤催化剂、浓缩结晶完成。铁粉/盐酸或 SnCl₂/HCl 体系适用于无加氢设备的场合，废渣量大。关键控制点是抑制脱羧和苄位氢解，低温低压有利于保持羧基。
苯乙酸硝化-分离-还原路线
苯乙酸经混酸硝化生成邻硝基苯乙酸与对硝基苯乙酸混合物。
C₆H₅CH₂COOH + HNO₃ → o-O₂N-C₆H₄-CH₂COOH + H₂O
C₆H₅CH₂COOH + HNO₃ → p-O₂N-C₆H₄-CH₂COOH + H₂O
硝化在 H₂SO₄ 中进行，低温提高邻位比例，但区域选择性仍以对位为主。邻位异构体通过结晶、重结晶或柱层析分离，随后按上节加氢还原得到 2-氨基苯乙酸。该路线原料廉价、步骤短，分离成本决定整体经济性。
邻硝基苄卤-氰化-水解-还原路线
邻硝基苄氯与氰化钠发生 SN2 取代，生成邻硝基苯乙腈。
o-O₂N-C₆H₄-CH₂Cl + NaCN → o-O₂N-C₆H₄-CH₂CN + NaCl
氰化在乙醇-水或二甲亚砜中进行，加入四丁基溴化铵等相转移催化剂提高反应速率。腈基在 NaOH 水溶液中水解，酸化后得到邻硝基苯乙酸。
o-O₂N-C₆H₄-CH₂CN + NaOH + H₂O → o-O₂N-C₆H₄-CH₂COONa + NH₃
o-O₂N-C₆H₄-CH₂COONa + HCl → o-O₂N-C₆H₄-CH₂COOH + NaCl
最后催化加氢还原硝基。该路线原子利用率高，适合中试放大。氰化步骤需严格密封和碱吸收，水解阶段控制碱浓度，避免硝基参与副反应。
邻硝基甲苯与草酸二乙酯缩合路线
邻硝基甲苯在乙醇钠作用下与草酸二乙酯缩合，生成邻硝基苯基丙酮酸乙酯。
o-O₂N-C₆H₄-CH₃ + (COOEt)₂ → o-O₂N-C₆H₄-CH₂COCOOEt + EtOH
中间体经碱性水解、氧化脱羧得到邻硝基苯乙酸。
o-O₂N-C₆H₄-CH₂COCOOH + H₂O₂ → o-O₂N-C₆H₄-CH₂COOH + CO₂ + H₂O
该路线从邻硝基甲苯直接构建羧甲基，避免苄卤氰化步骤。缩合需无水乙醇钠体系，氧化脱羧需控制 H₂O₂ 滴加速率和温度。最终硝基还原与前述一致。
邻氨基苯甲酸增碳路线
邻氨基苯甲酸经氨基保护、酰氯化、重氮甲烷反应和 Wolff 重排，将羧基转化为 CH₂COOH。乙酰基或邻苯二甲酰基保护氨基后，酰氯与 CH₂N₂ 生成重氮酮，经 Ag₂O 或光照催化重排，得到 N-保护的 2-氨基苯乙酸，再脱保护。
N-保护-邻氨基苯甲酸 → 酰氯 → 重氮酮 → Wolff 重排 → N-保护-2-氨基苯乙酸 → 2-氨基苯乙酸
该路线定位准确，避免硝化异构体分离，适合实验室小量制备。重氮甲烷剧毒易爆，工业放大受限制。替代方案采用重氮酮连续流反应降低风险。
工艺选择要点
工业放大优先选择邻硝基苯乙酸催化加氢路线和邻硝基苄氰水解路线，原料易得，步骤紧凑，废水与废渣可控。实验室小量合成优先选择邻氨基苯甲酸增碳路线，位置选择性高。所有路线最终依赖催化加氢将硝基转化为氨基，或依赖保护/脱保护释放氨基。纯化采用酸碱沉淀、重结晶和活性炭脱色，目标产物以盐酸盐或游离酸形式分离。