四氢-5-氧代-2-呋喃羧酸（CAS 4344-84-7，分子式 C₅H₆O₄）是含有 γ-内酯环和游离羧基的双官能团化合物。从结构逆推，该内酯水解后即得到 2-羟基戊二酸，因此其合成策略的核心在于构建 2-羟基戊二酸骨架，并使其在分子内发生选择性酯化脱水。实验室中最可靠的合成路线有两条：α-酮戊二酸的还原环化和 L-谷氨酸经亚硝酸重氮化的非对映选择性转化。
路线一：α-酮戊二酸选择性还原后内酯化
α-酮戊二酸是现成的天然代谢酸，其结构为 HOOC-CO-CH₂-CH₂-COOH，即 2-氧代戊二酸。该分子中 2 位为酮羰基，两端各为一个羧基。采用硼氢化钠（NaBH₄）作为还原剂时，酮羰基被还原为仲醇，而两个游离羧基在碱性介质中转化为羧酸盐，完全不被还原，因而反应具有极好的化学选择性。
操作时，将 α-酮戊二酸溶于无水甲醇，冷却至 0～5 ℃，分批加入稍过量的 NaBH₄。加毕后在常温搅拌至原料消失。随后减压蒸除甲醇，用 1 mol/L 盐酸将体系酸化至 pH≈1，此时还原中间体中的硼酸酯发生水解，同时生成 2-羟基戊二酸。将酸化后的溶液直接加热至回流 30 min，2-羟基戊二酸的 2 位羟基与 5 位羧基发生分子内酯化，脱水闭环，生成 C₅H₆O₄ 内酯。该过程可用以下两步反应式表示：
HOOC-CO-CH₂-CH₂-COOH +H → HOOC-CH(OH)-CH₂-CH₂-COOH
HOOC-CH(OH)-CH₂-CH₂-COOH ⇌ C₅H₆O₄ + H₂O
由于 NaBH₄ 还原不引入手性诱导，该路线得到的是外消旋体。若需要光学活性产物，可在还原步骤采用手性催化剂不对称氢化，但实验室常规制备以外消旋体为主。产物可通过乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、蒸除溶剂后，用乙醚-正己烷混合溶剂重结晶纯化。
路线二：L-谷氨酸经亚硝酸脱氨环化
对于需要保持特定立体构型的制备，实验室常以 L-谷氨酸为原料。L-谷氨酸结构为 HOOC-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-COOH，其 2 位氨基可与亚硝酸（HNO₂）发生重氮化反应。在 0～5 ℃ 条件下，将亚硝酸钠水溶液缓慢滴加到含稀盐酸的 L-谷氨酸溶液中，亚硝酸原位生成，与 α-氨基作用形成重氮盐中间体。该重氮盐迅速水解，释放氮气，同时氨基被羟基取代，得到 L-2-羟基戊二酸。
该反应的立体化学特征显著。由于 2 位羧基的邻基参与效应，重氮盐分解过程经由环状中间体，使羟基的引入以保留构型的方式完成，从而避免完全外消旋化。控制反应体系 pH 在 3～4，并在低温下滴加亚硝酸钠，可获得光学纯度较高的 L-2-羟基戊二酸。反应方程如下：
HOOC-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-COOH + HNO₂ → HOOC-CH(OH)-CH₂-CH₂-COOH + N₂↑ + H₂O
反应结束后，将溶液缓慢升温至 80～90 ℃，并加入催化量对甲苯磺酸，促使羟基酸内酯化。由于反应在水相中进行，需通过共沸除水或减压脱水来推动环化平衡。最终产物为具有旋光活性的 5-氧代四氢呋喃-2-羧酸。该路线是实验室制备同手性内酯酸的标准方法，尤其适用于由 L-谷氨酸向 L-羟基戊二酸内酯转化的应用场景。
内酯化过程的控制要点
2-羟基戊二酸在热力学上倾向于形成五元环内酯，因为该环张力小，且分子内酯化熵损失最低。内酯化需要酸催化剂和除水手段。实验室常用的除水方式是将羟基酸溶于甲苯或二甲苯，加入催化量对甲苯磺酸，使用分水器连续移除生成的水。反应完成后，冷却体系，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤以除去未反应的游离酸和催化剂，有机相干燥后浓缩。红外光谱中同时出现内酯羰基与羧酸羰基两种伸缩振动吸收，可作为反应完成的判据。内酯产物在弱酸性条件下稳定，但遇强碱或高温长时间加热会发生逆水解，因此在后处理时应避免碱性水相长时间接触产物。
综上，α-酮戊二酸还原法适合快速获得外消旋样品，而 L-谷氨酸亚硝酸法用于制备光学定向产物。两种方法在实验室中均具有操作简便、原料可得性好、产物纯度高的特点。根据目标产物的手性需求，可直接从上述两条路线中选用相应方案，并配合酸性分水内酯化步骤完成最终合成。