氯甲基化聚苯乙烯树脂（Merrifield树脂）是固相合成最早的载体，而Wang树脂与Rink树脂则是现代Fmoc固相合成中常用的功能化载体。三者的核心差异在于连接臂的电子效应和酸解离行为，这决定了它们各自的适用策略、切割条件以及最终产物的官能团形式。
连接臂结构与酸稳定性差异
氯甲基化聚苯乙烯树脂的活性位点为苄基氯（Ph-CH₂Cl），通过羧酸盐的亲核取代形成苄酯键（Ph-CH₂-O-CO-R）。该苄酯键直接连接在聚苯乙烯苯环上，相邻位置没有供电子取代基，因此苄基阳离子的形成需要极高酸度。实际切割必须使用液态HF或三氟甲磺酸（TFMSA），这要求耐HF的专用设备，操作风险大。但正是这种高稳定性，使Merrifield树脂能够承受重复的强酸处理，适用于Boc固相合成中的TFA脱Boc步骤。
Wang树脂在聚苯乙烯骨架上引入对烷氧基苄醇连接臂（树脂-O-CH₂-C₆H₄-CH₂OH），羧酸以对烷氧基苄酯形式连接。酚氧的孤对电子通过共轭效应向苯环供给电子，显著稳定了酸解过渡态中形成的对烷氧基苄基阳离子，因此95%三氟乙酸（TFA）即可定量切割酯键。该温和条件与Fmoc/tBu保护策略完全匹配，侧链的tBu基、Boc基在切割同时被TFA脱除，实现一步完成全脱保护和树脂裂解。
Rink树脂（Rink amide）使用二烷氧基苄基型连接臂，其苯环上含有两个甲氧基，给电子能力进一步加强。酸敏感性高于Wang树脂，使用1%～5% TFA即可断裂，常规切割采用95% TFA加清除剂在1～2小时内完成。连接臂末端为氨基，肽链通过酰胺键与连接臂结合；切割时苄基型C-N键断裂，释放出C端为伯酰胺的肽产物，而Wang树脂和Merrifield树脂均释放C端羧酸。
合成兼容性与副反应控制
Merrifield树脂对哌啶等仲胺碱完全不敏感，因为其苄酯键在碱性条件下水解速率极低。但在引入第一个氨基酸时需将羧酸转化为铯盐或钾盐，用弱碱促进亲核取代，以防止氯甲基残留。未反应的氯甲基在后续过程中可能与His、Met等亲核性侧链发生烷基化副反应，因此必须通过封端或严格计算投料来控制。该树脂的强酸切割条件容易引起Asp-Pro肽键断裂，故主要用于短肽或非肽有机合成。
Wang树脂的苄酯键在碱性条件下存在水解风险，Fmoc脱保护使用20%哌啶/DMF会反复使树脂暴露于仲胺碱中，导致少量肽链从树脂上丢失。这种损失随循环次数累积，因此长肽合成中产率明显下降。另一方面，由于连接臂对酸敏感，合成中遇酸步骤（如使用酸性活化剂）需严格控制。切割时产生的对烷氧基苄基阳离子可与色氨酸、半胱氨酸等残基发生加成副反应，必须加入三异丙基硅烷（TIS）、乙二硫醇（EDT）等阳离子清除剂。
Rink树脂的肽链通过酰胺键而非酯键与连接臂连接，因此在哌啶脱Fmoc过程中稳定，不水解，长周期合成中优于Wang树脂。其酸解通过二甲氧基苄基阳离子中间体进行，同样依赖清除剂。由于两个甲氧基的强供电子效应，Rink树脂在偶联活化时若使用过多酸性添加剂（如HOBt的酸性溶液），可能发生微量提前切割，因此反应条件需精确控制。最终产物为伯酰胺，避免了羧酸在活化过程中的消旋风险，这一特性对合成C端酰胺肽至关重要。
载量、溶胀性与应用选择
氯甲基化聚苯乙烯树脂的载量可通过氯甲基化程度调节，范围在0.1～2.0 mmol/g之间，且工业成本最低。其骨架为疏水性聚苯乙烯，在甲苯、二氯甲烷中溶胀优异，在DMF中溶胀性略差，但足以支持常规固相反应。高载量和低价格使其仍在大型固相合成及功能高分子制备中广泛应用。
Wang树脂的载量一般为0.3～1.0 mmol/g，连接臂中的醚键和苄醇结构增强了极性，在DMF和二氯甲烷中均有良好溶胀性。但考虑到碱水解损失，较长的肽链合成不建议使用超长偶联时间。Rink树脂因合成需多步连接，载量较低，典型为0.2～0.6 mmol/g，但其极性连接臂在肽合成常用溶剂（DMF、NMP、DCM）中溶胀均匀，链延伸效率高。
在实际应用中，选择原则明确：需要合成C端羧酸肽并采用Fmoc策略，Wang树脂为首选；需要合成C端酰胺肽（如许多天然肽和药物肽），Rink树脂不可替代；需要承受强酸条件、追求高载量低成本且目标产物为羧酸时，氯甲基化聚苯乙烯树脂依然适用。三种树脂的化学本质差异集中于连接臂的供电子能力，供电子越强则酸解越温和、碱稳定性越好，但合成成本和键合密度也随之上升。决策时必须依据目标产物官能团、保护策略、合成规模和设备条件作出精确判断。