三氯氧磷（POCl₃）是一种磷酰氯类化合物，磷原子处于+5氧化态，分子中有一个P=O双键和三个P-Cl键。该结构赋予磷原子强亲电性，使POCl₃成为有机合成中一类多用途的亲电性试剂。它在氯化、甲酰化、脱水、环化和磷酰化反应中均表现出关键作用。
强效氯化剂：羟基与羧基的氯代
POCl₃能够将醇羟基转化为氯原子。在吡啶或三乙胺等有机碱存在下，醇与POCl₃发生亲核取代。反应计量关系为：
3 ROH + POCl₃ → 3 RCl + H₃PO₄
该反应先由醇羟基氧进攻磷中心，生成氯代磷酸酯中间体；随后氯负离子从磷上发生SN2取代，生成氯化烷。此方法对伯醇、仲醇均有效。对于羧酸，POCl₃同样是一种高效的酰氯化试剂：
3 RCOOH + POCl₃ → 3 RCOCl + H₃PO₄
该反应在回流条件下进行，无需额外催化剂。生成的酰氯可直接用于后续的酯化、酰胺化或Friedel-Crafts酰化。与氯化亚砜相比，POCl₃体系生成的副产物磷酸易溶于水，后处理简单，并避免产生酸性气体SO₂。
Vilsmeier-Haack甲酰化试剂
POCl₃与N,N-二甲基甲酰胺（DMF）组成的Vilsmeier-Haack试剂是芳香族甲酰化的标准方法。二者在低温下生成氯亚甲基二甲基铵盐：
(CH₃)₂N=CHCl⁺Cl⁻
该盐的甲川碳原子带有强正电荷，是亲电性极强的甲酰基等价体。富电子芳烃如酚醚、芳胺、吡咯、吲哚等，在此试剂作用下发生亲电取代，生成亚胺盐中间体。随后向反应体系中加入冰水水解，即可得到芳醛。例如，N,N-二甲基苯胺与POCl₃/DMF作用，对位引入甲酰基，生成对二甲氨基苯甲醛。吲哚在该体系中于3-位实现甲酰化，生成吲哚-3-甲醛。该反应的位置选择性由芳环电子密度分布控制，对位或杂原子邻位优先。
脱水与环化试剂
POCl₃是强脱水剂，能够使伯酰胺脱水转化为腈。例如，苯甲酰胺在POCl₃回流条件下生成苯甲腈。反应中，POCl₃与酰胺氧配位，增强羰基碳的亲电性，随后消除一分子水。该脱水方法适用于芳香酰胺和脂肪酰胺，反应条件温和，副产物经水洗即可除去。
POCl₃也参与Bischler-Napieralski环化反应。N-酰基-β-苯乙胺类化合物在POCl₃中加热，先形成亚胺离子中间体，再发生分子内亲电环化，生成3,4-二氢异喹啉。该环化反应的区域选择性由芳环上的取代基决定，供电子基团促进邻对位环化。这一转化是构建异喹啉生物碱骨架的核心手段，在天然产物全合成中具有不可替代的地位。
磷酰化试剂与磷酸酯合成
POCl₃中三个氯原子可被醇或酚逐步取代，每次取代生成一分子HCl。控制反应比例可获得不同取代程度的磷酸酯衍生物：
ROH + POCl₃ → (RO)POCl₂ + HCl
2 ROH + POCl₃ → (RO)₂POCl + 2 HCl
3 ROH + POCl₃ → (RO)₃PO + 3 HCl
其中(RO)POCl₂为烷基磷酰二氯，(RO)₂POCl为二烷基磷酰氯，(RO)₃PO为磷酸三酯。磷酸三酯广泛用作阻燃剂和增塑剂，磷酰氯类中间体用于合成有机磷农药及生物活性磷酸酯。在核苷化学中，POCl₃能够将核苷的羟基磷酰化，形成环状磷酸酯，是合成核苷酸类似物的重要试剂。
反应操作与安全措施
POCl₃遇水发生剧烈水解：
POCl₃ + 3 H₂O → H₃PO₄ + 3 HCl
反应释放大量热并产生氯化氢气体，因此所有反应体系必须严格无水。淬灭反应时，将反应液缓慢滴入搅拌的冰水浴中，再用饱和碳酸氢钠中和至中性。严禁直接向体系中加水，否则会导致剧烈放热飞溅。POCl₃具有强腐蚀性和高毒性，操作必须在通风橱内进行，并佩戴丁腈手套、防护面罩和耐酸碱工作服。