1H-吲哚-2-甲醛（C₉H₇NO）是构建色胺类天然产物、吲哚生物碱及药物分子的重要中间体。其醛基位于吲哚环2位，而吲哚体系的3位电子密度显著高于2位，直接经亲电取代甲酰化只能得到3位产物。因此，工业与实验室合成普遍采用“导向金属化”或“官能团定向转化”策略，以实现2位醛基的精准构建。
方法一：N-Boc保护下的2位锂化-甲酰化
以1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚（N-Boc-吲哚）为原料，溶于无水四氢呋喃，冷却至-78°C，缓慢加入正丁基锂（1.1当量）。反应30分钟后，生成2-锂代-N-Boc-吲哚。该区域选择性由Boc基团的导向效应控制：Boc中的羰基氧与锂离子络合，引导亲核试剂优先夺取2位质子，形成稳定的2-锂代物种。随后向体系中加入N,N-二甲基甲酰胺（DMF，2当量），亲电加成生成醇盐中间体。经pH 3的盐酸水解后，得到N-Boc-1H-吲哚-2-甲醛。该中间体溶于二氯甲烷，加入20%三氟乙酸（TFA）室温搅拌2小时，脱除Boc保护基，浓缩后柱层析纯化，得目标产物，总收率78%～85%。
此法的关键在于严格无水、无氧条件及-78°C低温，避免正丁基锂与DMF发生副反应。Boc基团同时承担保护吲哚N-H和导向2位锂化的双重功能，脱保护时醛基不受影响。与使用对甲苯磺酰基（Ts）或苄基（Bn）保护相比，Boc的脱除条件更温和，更适合含有酯基或酰胺基的底物。
方法二：吲哚-2-羧酸酯的选择性还原
以1H-吲哚-2-羧酸乙酯为原料，溶于无水二氯甲烷，在-78°C、氮气保护下，滴加二异丁基氢化铝（DIBAL-H）的甲苯溶液（1.2当量）。滴毕保温反应2小时，加入饱和酒石酸钾钠水溶液淬灭，室温搅拌至铝盐完全析出。分液、干燥、浓缩后得1H-吲哚-2-甲醛，收率约82%。
反应原理为DIBAL-H对酯基进行亲核加成，形成半缩醛铝络合物；该络合物在低温下稳定，淬灭时分解为醛。由于DIBAL-H对醛的还原速率低于对酯的还原速率，且低温进一步抑制过还原，因此不会生成2-羟甲基吲哚副产物。若采用氢化铝锂（LiAlH₄）直接还原，则得到2-羟甲基吲哚，需单独氧化。此法的后处理接近中性，适合对酸敏感的吲哚衍生物。实际生产中需严格控制DIBAL-H的滴加速度和当量，避免局部浓度过高导致二醇杂质。
方法三：吲哚-2-甲腈的还原
1H-吲哚-2-甲腈溶于无水甲苯，冷却至-40°C，加入DIBAL-H（1.5当量）。反应1小时后升温至0°C，缓慢加入稀盐酸水解，腈基被还原产生的亚胺铝中间体立即转化为醛基。该路线的特点在于可利用2-溴吲哚与氰化亚铜（CuCN）在N-甲基吡咯烷酮中于160°C发生取代反应，先制备2-甲腈，进而还原得到目标醛。
此法适合制备含有其他官能团的复杂吲哚衍生物，例如在3位带有卤素或烷氧基的底物，可避免强碱性锂化条件对敏感基团的破坏。还原过程中通过控制酸解温度和加酸速度，可高选择性地停留在醛阶段，而不进一步还原为伯胺。所得产物经硅胶色谱纯化，纯度可达99%以上。
方法四：2-羟甲基吲哚的氧化
2-羟甲基吲哚可在氯仿中用活化二氧化锰（MnO₂，10当量）于室温氧化12小时，过滤除去固体后浓缩，得到1H-吲哚-2-甲醛。2-羟甲基吲哚可由吲哚-2-羧酸乙酯在乙醚中、0°C下经LiAlH₄还原制备。
MnO₂对伯醇具有选择性氧化能力，不攻击吲哚环上的富电子双键。该法操作简单，适合克级以下的小量合成，但需使用新鲜制备的高活性MnO₂，且大剂量反应因搅拌效率限制，收率会有所下降。在实验室中，此法常用作验证结构或快速制备醛的补充手段。
综上，N-Boc锂化-甲酰化法适用于快速构建2位醛基，DIBAL-H还原酯法适合规模化制备且副产物少，腈还原法适合含敏感官能团的复杂底物，MnO₂氧化法则适合小量灵活合成。实际路线选择应依据原料成本、设备条件和产物纯度要求综合确定。