N-三羟甲基甲基丙烯酰胺（化学名称：N-tris(羟甲基)甲基丙烯酰胺，CAS号：13880-05-2）是一种重要的丙烯酰胺衍生物，具有多个羟基官能团，使其在聚合物化学、生物材料和水溶性树脂合成中广泛应用。该化合物分子式为C7H13NO4，结构中包含一个丙烯酰胺基团连接到三羟甲基取代的氮原子上。作为一种多功能单体，它常用于制备具有亲水性和生物相容性的聚合物，如水凝胶或药物递送系统。
从化学合成角度来看，N-三羟甲基甲基丙烯酰胺的制备通常涉及酰胺化反应，这是丙烯酰胺类化合物的经典合成路径。该反应以三羟甲基氨基甲烷（TRIS碱，2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇）作为起始原料，与丙烯酰氯或丙烯酰胺在适当条件下反应生成目标产物。以下将详细阐述一种标准实验室合成路线，基于有机合成原理，强调反应机理、安全注意和纯化步骤。该方法适用于实验室规模制备，工业生产可能需优化以提高收率和纯度。
合成原理
合成核心是亲核酰基取代反应：TRIS碱的氨基作为亲核试剂攻击丙烯酰氯的羰基，形成酰胺键，同时释放盐酸。反应方程式如下：
(HOCH2)3C−NH2+CH2=CHCOCl−>(HOCH2)3C−NH−CO−CH=CH2+HCl
为避免丙烯酰氯的自聚或副反应，通常在碱性介质中进行，并控制温度在0-5°C。TRIS碱的三个羟基需保护免受氯化，但由于其亲水性，在水相或混合溶剂中反应效果良好。备选路径包括使用丙烯酰胺与甲醛的Mannich反应，但酰氯法更直接，收率可达70-85%。
实验原料与仪器
原料
- 三羟甲基氨基甲烷（TRIS碱）：纯度≥99%，约15.6 g（0.13 mol）。
- 丙烯酰氯：纯度≥98%，约11.7 g（0.13 mol），需新鲜蒸馏以去除抑制剂。
- 三乙胺（或氢氧化钠水溶液）：作为酸捕获剂，约13.1 g（0.13 mol）。
- 二氯甲烷（DCM）或四氢呋喃（THF）：作为溶剂，约200 mL。
- 无水硫酸钠：用于干燥。
- 乙酸乙酯和石油醚：用于柱层析纯化。
仪器
- 恒温磁力搅拌器（带冰浴）。
- 分液漏斗、旋转蒸发仪。
- 硅胶柱层析装置。
- 核磁共振（NMR）或红外光谱（IR）仪，用于结构确认。
- pH计和温度计。
所有操作应在通风橱中进行，佩戴防护眼镜、手套和实验服。丙烯酰氯具有刺激性和腐蚀性，TRIS碱易吸湿。
合成步骤
- 准备反应体系：在300 mL圆底烧瓶中，加入15.6 g TRIS碱和100 mL DCM，搅拌溶解。冷却至0°C冰浴中。缓慢加入三乙胺（13.1 g），搅拌均匀，形成碱性环境（pH约8-9）。
- 加入酰氯：用滴定漏斗缓慢滴加11.7 g丙烯酰氯（滴加速度控制在1-2 mL/min，避免局部过热）。反应过程中，溶液可能变浑浊，这是由于盐酸与三乙胺形成三乙胺盐酸盐。维持温度不超过5°C，继续搅拌2-3小时，直至TLC监测显示TRIS碱完全反应（展开剂：乙酸乙酯:甲醇=9:1，Rf值目标产物约0.4）。
- 后处理：反应结束后，过滤除去三乙胺盐酸盐固体。用水（50 mL×3）洗涤有机相，去除水溶性杂质（如未反应的TRIS）。有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物（浅黄色油状物或固体，收率约80%）。
- 纯化：粗产物用硅胶柱层析纯化，溶剂体系为乙酸乙酯:石油醚=1:1渐变至纯乙酸乙酯。收集目标馏分，旋转蒸发浓缩，减压干燥得白色固体。最终产率70-85%，熔点约85-90°C。
反应机理与注意事项
反应机理涉及SN2型亲核攻击：TRIS碱的孤对电子攻击丙烯酰氯羰基碳，氯离子离去，同时三乙胺中和生成的HCl。若温度过高（>10°C），丙烯酰基可能发生自由基聚合，导致低收率或聚合副产物。为抑制聚合，可添加少量对苯二酚（0.01%）作为阻聚剂。
潜在问题包括： 副反应：TRIS碱的羟基可能与丙烯酰氯反应生成酯，产生O-酰化产物。通过控制pH和滴加速率可最小化（<5%）。 纯度控制：最终产物通过1H NMR确认：特征峰包括烯烃质子（δ 5.6-6.4 ppm, 3H）和羟基（δ 4.5-5.0 ppm, 6H）。IR谱显示酰胺C=O伸缩（1650 cm⁻¹）和N-H伸缩（3300 cm⁻¹）。 规模化考虑：实验室规模下注意排热；工业中可采用连续滴加装置，提高效率。
安全风险：丙烯酰氯易燃且有毒（吸入或皮肤接触引起烧伤），废液需中和后处理。产物稳定，但储存于凉暗处，避免光照引发聚合。
应用与扩展
合成得到的N-三羟甲基甲基丙烯酰胺可直接用于自由基聚合，如与丙烯酸酯共聚形成生物相容性材料。在生物医学领域，它常作为交联剂用于酶固定或组织工程。通过变体合成，如使用取代丙烯酰氯，可制备功能化衍生物。
此合成路线简便可靠，适合化学专业人士操作。实际实验中，根据设备调整参数，并进行小规模验证以优化条件。