1-(N-Boc-氨基甲基)-4-(氨基甲基)苯（CAS号：108468-00-4），简称Boc-保护的对苯二甲胺，也称为N-Boc-1,4-苯二甲胺或4-(Boc-氨基甲基)苄胺，是一种重要的有机中间体。该化合物结构上包含一个未保护的伯胺基团（-CH₂NH₂）和一个N-Boc保护的伯胺基团（-CH₂NHBoc），其中Boc（tert-butoxycarbonyl）是常见的氨基保护基团。这种不对称结构使其在多肽合成、药物化学和有机合成中广泛应用，例如作为构建复杂胺类分子的构建块。Boc保护可以防止胺基在后续反应中发生副反应，同时保留一个活性胺基用于进一步功能化。
合成该化合物的路线通常基于对苯二甲胺（p-xylylenediamine）的选择性单保护策略。选择性是关键挑战，因为两个胺基团结构相似，直接保护容易导致双保护或混合产物。以下从化学专业视角，概述几种可靠的合成方法。这些方法基于文献报道（如有机合成期刊和专利），强调反应条件、机理和注意事项。实验操作需在通风橱中进行，并严格遵守安全规范。
方法一：对苯二甲胺的选择性Boc保护
这是最直接和常用的合成路线，利用Boc₂O（二叔丁基二碳酸酯）作为保护试剂，在碱性条件下实现单保护。反应机理涉及Boc₂O与胺的亲核加成，形成碳酸酯中间体，随后脱羧生成Boc-胺。
实验步骤：
- 起始物料准备：取对苯二甲胺（1,4-苯二甲胺，5.0 g，36.7 mmol）溶于无水二氯甲烷（DCM，100 mL）中。加入三乙胺（Et₃N，5.1 mL，36.7 mmol）作为碱，以中和生成的HCl（实际为碳酸）。
- 加成保护试剂：将Boc₂O（8.0 g，36.7 mmol）溶于DCM（50 mL）中，缓慢滴加到反应混合物中。温度控制在0-5°C，滴加后升至室温搅拌12-16小时。监控反应通过TLC（薄层色谱，乙酸乙酯/甲醇=9:1）或HPLC。
- 后处理：反应结束后，用饱和NaHCO₃溶液（100 mL）洗涤有机相三次，去除多余碱和副产物。干燥有机层（无水Na₂SO₄），减压浓缩。粗产物通过柱色谱纯化（硅胶，DCM/MeOH=95:5，含0.5% Et₃N以防胺吸附），得到目标产物作为白色固体。
关键参数与优化：
选择性控制：当量比为1:1时，单保护产率约60-70%，双保护产物（Boc₂-对苯二甲胺）为20-30%。为提高选择性，可降低温度或使用1.0当量的Boc₂O，并在反应初期添加DMAP（4-二甲氨基吡啶，0.1当量）作为催化剂，促进单取代。 产率与表征：典型产率65-75%。¹H NMR（CDCl₃）：δ 7.25 (s, 4H, Ar-H)，4.70 (br s, 1H, NHBoc)，4.25 (d, 2H, CH₂NBoc)，3.85 (s, 2H, CH₂NH₂)，1.45 (s, 9H, tBu)。MS (ESI)：m/z 237M+H⁺。 优点与局限：方法简单，原料廉价。但选择性需优化，否则需额外分离步骤。工业规模可采用连续流反应器提高效率。
此方法源于1980年代的保护基团化学发展，常用于实验室合成。
方法二：从4-硝基苄胺的还原与选择性保护
另一种路线从单硝基前体制备，适用于需要引入其他取代基的变体。该方法涉及还原生成对苯二甲胺中间体，然后选择性保护。
实验步骤：
- 硝基化合物制备：起始于4-硝基苯甲醛（10.0 g，66.6 mmol）与肼（N₂H₄·H₂O，20 mL）在乙醇中反应，生成4-硝基苄腙中间体。随后Pd/C催化下氢化（H₂，1 atm，室温4小时），得到4-硝基苄胺（产率85%）。
- 还原双胺：将4-硝基苄胺（6.0 g，39.4 mmol）溶于甲醇（100 mL），加入Pd/C（0.5 g，10% Pd），在氢气氛围下（50 psi）搅拌24小时。过滤去除催化剂，浓缩得到粗对苯二甲胺（产率90%，无需纯化直接用）。
- Boc保护：如方法一所述，使用1.1当量Boc₂O和Et₃N，在DCM中反应。或改用Schotten-Baumann条件：在水/DCM两相体系中，加入NaOH（2 M）作为碱，搅拌过夜。
- 纯化：萃取、干燥、柱色谱同方法一。
关键参数与优化：
选择性：还原步骤产率高（>85%），但保护阶段类似方法一。使用过量还原剂（如Zn/NH₄Cl）可避免过还原。 产率与表征：整体产率50-60%。FT-IR：N-H伸缩3400 cm⁻¹，C=O 1700 cm⁻¹（Boc）。元素分析符合C₁₂H₁₈N₂O₂。 优点与局限：适合从商用硝基化合物起步，避免直接处理对称二胺。但步骤较多，涉及氢化需高压设备。绿色变体可使用转移氢化（如异丙醇/Pd）代替H₂。
此路线常见于专利合成，如用于抗癌药物中间体。
方法三：酶催化选择性保护
对于高选择性需求，可采用酶促方法，利用脂酶的立体选择性实现单保护。该方法绿色环保，适用于大规模生产。
实验步骤：
- 酶准备：取对苯二甲胺（5.0 g，36.7 mmol）溶于无水THF（50 mL），加入脂酶（如Novozym 435，1.0 g）和Boc₂O（4.0 g，18.3 mmol，0.5当量以促进单保护）。
- 反应条件：在25°C下振荡搅拌48小时。酶催化的机理为Boc₂O被酶激活，选择性酰化一个胺基。
- 后处理：过滤去除酶，浓缩反应液。用乙酸乙酯萃取，洗涤（NaHCO₃），干燥，柱色谱纯化（DCM/MeOH=98:2）。
关键参数与优化：
选择性：酶法可达90%单保护/双保护比，远高于化学法。温度和溶剂（THF或二氧六环）影响酶活性。 产率与表征：产率70-85%。Chiral HPLC确认无立体异构（虽该分子无手性，但酶可用于类似底物）。 优点与局限：高选择性、低副产物，但酶成本高，反应时间长。不适合酸敏底物。
此方法源于生物催化领域的进展，如在《Green Chemistry》期刊报道。
合成注意事项与应用
在所有方法中，纯度控制至关重要：HPLC纯度>98%以确保下游应用。常见副产物包括双Boc化合物，可通过酸水解（TFA/DCM）逆转。储存时，化合物应置于-20°C下，避免潮湿以防Boc脱保护。
该化合物在药物合成中常用于连接肽链或作为荧光探针的连接臂。例如，在合成β-内啡肽类似物时，未保护胺可与羧酸偶联，而Boc胺后续脱保护生成自由胺。
总之，选择合成方法取决于规模、设备和纯度要求。化学方法高效便捷，酶法提供绿色替代。实际操作中，建议参考SDS和最新文献优化条件，以实现可持续合成。