N-苄氧羰基-L-异亮氨酸(双环己基)铵（CAS号：26699-00-3），简称Cbz-Leu-OH的二环己基铵盐，是有机合成领域尤其是肽合成中常用的一种保护氨基酸衍生物。它由N-苄氧羰基（Cbz）保护的L-亮氨酸与二环己基胺形成盐。该化合物在溶液中具有良好的溶解性，常用于固相肽合成（SPPS）或溶液相肽合成中，作为构建肽链的单体。Cbz基团提供选择性脱保护条件（通常用氢化催化或酸性条件），而亮氨酸的异亮丙基侧链赋予其疏水性，有助于肽的折叠和生物活性模拟。
在实际应用中，如果供应中断、成本过高或实验条件不匹配，用户可能需要寻找替代品。从化学专业角度看，替代品的选择需考虑保护基的兼容性、立体化学纯度、溶解度以及反应活性。以下将讨论几种常见替代品，并分析其优缺点。
主要替代品分类与分析
1. 其他N-保护基的L-亮氨酸衍生物
最直接的替代品是更换N-保护基，但保留L-亮氨酸骨架。这些化合物在合成策略上高度相似，仅需调整脱保护步骤。
Fmoc-L-亮氨酸 (Fmoc-Leu-OH, CAS: 71989-23-6)
Fmoc（9-芟基甲氧羰基）是固相肽合成中的标准保护基，与Cbz-Leu-OH的二环己基铵盐相比，Fmoc-Leu-OH通常以自由酸形式存在，无需额外盐化。它的脱保护使用哌啶/二甲基甲酰胺（DMF）体系，温和且高效，避免了Cbz脱保护中可能产生的氢气副产物。
优势：在自动化合成仪中兼容性更好，纯度高（市售产品光学纯度>99% ee）。溶解度优于Cbz盐，尤其在极性溶剂中。
缺点：价格稍高，且在溶液相合成中脱保护需优化以防碱性条件下的 racemization（外消旋）。
应用场景：适合现代SPPS流程，如合成生物活性肽或蛋白片段。供应商如Sigma-Aldrich或GL Biochem常有现货。
Boc-L-亮氨酸 (Boc-Leu-OH, CAS: 13139-15-6)
Boc（叔丁氧羰基）保护的L-亮氨酸是经典的溶液相合成替代品，常以自由酸或DCHA（二环己基铵）盐形式供应（CAS: 3061-90-3）。与原化合物类似，Boc-Leu-OH的DCHA盐具有相似的晶体稳定性和储存性。脱保护使用三氟乙酸（TFA），快速且选择性强。
优势：成本低廉，易于大规模合成；侧链保护需求低（亮氨酸侧链无需额外保护）。在酸性环境中稳定，适合多步肽合成。
缺点：Boc策略需多次酸/碱循环，可能导致N-端残留盐基，不如Fmoc策略自动化友好。光学活性需通过HPLC或NMR验证以确保>98% ee。
应用场景：传统肽合成实验室或工业生产，如药物中间体。
2. Cbz保护的变体或盐形式
如果坚持使用Cbz策略，可考虑原化合物的变体，这些在结构上最接近，替换成本最低。
N-苄氧羰基-L-亮氨酸自由酸 (Cbz-Leu-OH, CAS: 2018-66-0)
这就是原化合物的前体，去除二环己基铵盐后得到的自由羧酸形式。可以通过碱处理原盐制备，或直接采购。
优势：化学性质几乎相同，脱保护条件一致（Pd/C氢化或HBr/乙酸）。在非极性溶剂如DCM中溶解度适中，便于偶联反应（如DCC/HOBt激活）。纯度易控制，光学旋转α_D^{20} ≈ -36° (c=2, EtOH)。
缺点：溶解度不如盐形式好，可能需添加助溶剂如DMF。储存时易吸湿，需密封避光。
应用场景：短期实验或当DCHA盐供应短缺时，作为即时替代。
N-苄氧羰基-L-亮氨酸氢溴酸盐 (Cbz-Leu-OH·HBr)
另一种盐形式，使用HBr代替DCHA。市售CAS可能因供应商而异，但合成简单（用HBr处理自由酸）。
优势：酸性盐提高水溶性，适合水相反应；脱盐步骤易于离子交换树脂处理。稳定性高，耐热至80°C。
缺点：溴离子可能干扰某些金属催化步骤，且纯化需注意pH控制以防氨基酸降解。
应用场景：水溶性合成或生物偶联，如抗体-药物偶联物（ADC）中间体。
3. 结构类似氨基酸衍生物
在某些情况下，如果亮氨酸的疏水侧链可被替换，可考虑同系氨基酸的保护形式。这些不是严格同构体，但功能相似。
N-苄氧羰基-L-缬氨酸 (Cbz-Val-OH, CAS: 6918-35-8) 或其DCHA盐
缬氨酸侧链为异丙基，类似于亮氨酸的异亮丙基，但更紧凑。Cbz-Val-OH的DCHA盐（CAS变体）在肽合成中常作为亮氨酸的“瘦身”替代。
优势：立体位阻低，偶联产率高（>95%）；价格低，易得。NMR谱简单（¹H NMR δ 0.9-1.0 ppm为侧链甲基）。
缺点：疏水性稍弱，可能改变肽的二级结构；需实验验证生物活性等效性。
应用场景：当需要减少侧链体积时，如合成β-转角肽。
N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸 (Cbz-Phe-OH, CAS: 1161-13-5)
作为芳香族替代，Phe侧链提供π-π堆积，但体积更大。DCHA盐形式可用。
优势：增强肽的荧光标记潜力；脱保护兼容Cbz条件。
缺点：可能引入非天然疏水性，影响溶解度；外消旋风险较高需Chiral HPLC监测。
应用场景：设计芳香肽模拟物或药物筛选。
选择替代品的化学考虑
从专业角度，选替代品时需评估以下因素： 反应兼容性：确保保护基与合成策略匹配。例如，Cbz适合氢化脱保护，而Fmoc适合碱性。使用MS或IR光谱验证产物（Cbz特征峰：1700 cm⁻¹羰基伸缩）。 纯度和稳定性：优先光学纯度>98% ee的产品，避免racemization。通过TLC（Rf ≈ 0.6 in EtOAc/MeOH）或HPLC（C18柱，UV 254 nm）纯化。 经济与可用性：Fmoc/Boc衍生物全球供应稳定，Cbz变体则依赖本地供应商如Merck或TCI。 环境影响：Boc/TFA体系产生酸废液，Fmoc/哌啶更绿色。实验中注意安全：Cbz盐可能刺激皮肤，操作戴手套。
这些替代品能有效覆盖原化合物的多数应用，确保合成连续性。通过理性选择，可优化实验效率并降低成本。