乙酰乙酸乙酯（Ethyl acetoacetate，简称EtOAcAc），CAS号141-97-9，是一种重要的β-酮酯化合物。它由乙酸乙酯和乙酸酐在碱性条件下合成得到，分子式为C6H10O3。该化合物在有机合成中扮演关键角色，主要由于其活性亚甲基（α-位氢）的酸性较强（pKa约11），这使得它能轻易与碱反应生成稳定的烯醇盐，从而参与多种亲核加成和取代反应。化学专业人士常将乙酰乙酸乙酯视为“合成构建块”，广泛应用于制药、农药和精细化工领域。下面，从其典型反应类型入手，系统阐述其与各种物质的反应机制和应用。
1. 碱催化下的烷基化反应
乙酰乙酸乙酯最经典的反应是其α-位的烷基化。这依赖于其高酸性的α-氢，能被较弱碱如乙醇钠（NaOEt）或钾叔丁醇盐脱除，形成碳负离子中间体。随后，该中间体可与各种烷基卤化物（如烷基溴或碘）发生SN2取代反应。
例如，与溴乙烷（CH3CH2Br）反应：
- 在乙醇中，加入乙醇钠作为碱，乙酰乙酸乙酯的α-碳负离子攻击溴乙烷的碳原子，生成α-乙基乙酰乙酸乙酯。
- 反应方程式：
EtOOC-CH2-COCH3 + NaOEt → EtOOC-CH-COCH3 Na+ + EtOH
EtOOC-CH-COCH3 Na+ + CH3CH2Br → EtOOC-CH(Et)-COCH3 + NaBr
这种反应常用于合成取代的β-酮酯，后续可通过加热脱羧得到取代丙酮衍生物。在工业上，此方法用于制备香料中间体，如α-烷基化产物可进一步转化为药物前体。注意，烷基化通常控制在单取代阶段，避免过度反应；若需二取代，可分步进行。
2. 克莱森缩合反应
作为酯类化合物，乙酰乙酸乙酯可与其他酯或自身进行克莱森缩合（Claisen condensation）。在碱催化下，它先形成烯醇盐，然后作为亲核体攻击另一个酯的羰基碳，导致β-酮酯的链延长。
典型反应包括： 自缩合：乙酰乙酸乙酯在NaOEt存在下自缩合，生成二乙酰乙酸乙酯（acetoacetic ester dimer），但更常见的是与简单酯如乙酸乙酯的混合缩合，产物为更长的β-二酮酯。 与芳香醛的Knoevenagel缩合（克莱森变体）：乙酰乙酸乙酯与苯甲醛（PhCHO）在哌啶或弱碱催化下反应，生成α,β-不饱和酯。
反应机制：α-碳亲核攻击醛碳，脱水形成双键。产物如PhCH=CH-COCH2CO2Et，常用于染料合成。
此反应在制药工业中应用广泛，例如合成非甾体抗炎药的中间体。条件温和，产率高（通常70-90%），但需控制温度以防副产物。
3. Michael加成反应
乙酰乙酸乙酯的烯醇盐可作为Michael供体，与α,β-不饱和羰基化合物（如丙烯酮或硝基烯）发生1,4-加成反应。这是一种共轭加成，利用了受体的电子缺陷羰基。
示例：
- 与丙烯酸乙酯（CH2=CHCO2Et）反应：在碱性条件下，α-碳负离子加到β-碳上，生成1,5-二酯化合物。
产物：EtO2C-CH2CH2-CH(COCH3)CO2Et - 与硝基乙烯（CH2=CHNO2）的加成：产物为硝基取代的β-酮酯，用于进一步的环化反应。
Michael加成是多组分反应（如Biginelli反应）的核心，在绿色合成中备受青睐，因为它原子经济性高，无需金属催化剂。专业实验室中，常使用手性碱来实现不对称加成，产率可达95%以上。
4. 水解与脱羧反应
乙酰乙酸乙酯易于碱或酸水解，断裂酯键生成乙酰乙酸盐。随后，加热可发生脱羧，失去CO2，生成丙酮或其衍生物。
碱水解脱羧：与NaOH水解，得乙酰乙酸钠，加热至100°C脱羧：CH3COCH2CO2H → CH3COCH3 + CO2。
这是一个经典方法，用于从β-酮酸制备简单酮。 酸水解：在HCl条件下，类似过程但更温和，用于敏感底物。
在工业规模，此反应用于丙酮的生产，年产量达数万吨。脱羧需在惰性氛围下进行，以防氧化副反应。
5. 杂环合成中的反应
乙酰乙酸乙酯常与氮、氧或硫亲核试剂反应，构建杂环系统。
与肼的反应：生成吡唑啉-3-酮环。例如，与苯肼（PhNHNH2）在乙醇中加热，闭环形成1-苯基-3-甲基吡唑-5-酮，用于抗菌药合成。 与脲的Biginelli反应：与醛和脲三组分反应，生成二氢嘧啶酮，一种钙通道阻滞剂的前体。 与氨的反应：形成吡啶衍生物，或进一步与氰化物反应生成吲哚啉。
这些反应多在微波或催化条件下优化，产率80%以上，体现了乙酰乙酸乙酯在药物化学中的多功能性。
注意事项与应用总结
在实际操作中，乙酰乙酸乙酯的反应需注意其对光和热的敏感性，储存于凉暗处，避免自聚。纯度>98%的试剂可确保高选择性。站在化学专业，强调安全：它易燃（闪点54°C），与强氧化剂不相容。
总体而言，乙酰乙酸乙酯的反应多样性源于其双功能性（酯与酮），使其成为有机合成中的“明星”化合物。在制药领域，它参与了数百种API的合成；在材料科学中，用于聚合物单体。未来，随着催化创新，其应用将进一步扩展。