乙酰乙酸甲酯（Methyl acetoacetate，CAS号：624-45-3），化学式为CH₃COCH₂COOCH₃，是一种典型的β-酮酯化合物。它由乙酰乙酸与甲醇酯化而成，在有机合成中扮演重要角色。作为一种活性亚甲基化合物，其反应性主要源于分子中酮基和酯基之间的β-位关系，这使得中心亚甲基（-CH₂-）高度酸化，pKa约为11，能够容易地发生去质子化，形成稳定的烯醇离子中间体。这种结构赋予了它多样的反应途径，包括亲核加成、缩合反应、水解以及还原等。下面从化学专业角度，系统阐述其与其他物质的反应性，重点讨论常见反应类型、条件和机制。
1. 与碱性物质的反应：烯醇化和缩合反应
乙酰乙酸甲酯在碱性条件下表现出极高的反应活性，这是其最突出的特性之一。碱（如氢氧化钠、氢氧化钾或有机碱如吡啶）能迅速脱去亚甲基上的氢原子，形成烯醇盐离子（enolate ion），该离子具有强亲核性，可攻击各种亲电试剂。
Claisen缩合反应：这是β-酮酯的经典反应。乙酰乙酸甲酯在碱催化下（如乙醇钠溶液中）可发生自缩合，生成二乙酰乙酸二甲酯（diacetylacetic acid dimethyl ester），随后可进一步脱羧形成酮类产物。该反应常用于合成β-二酮或环状化合物。例如，与另一个酯类（如苯甲酸甲酯）反应，可生成取代的β-酮酯，机制涉及烯醇离子对酯羰基的亲核攻击，形成四面体中间体后消除甲氧基。反应温度通常控制在0-25°C，以避免副产物生成。在工业合成中，此反应是制备香料和药物中间体的关键步骤。
Knoevenagel缩合：与醛类（如苯甲醛）在碱（如哌啶）或酸催化下反应，生成α,β-不饱和酯。该过程通过烯醇离子加成到醛的羰基，形成β-羟基中间体，后经脱水得到产物。产率可达80%以上，常用于合成染料和精细化学品。
与其他亲电体的反应：烯醇盐可与烷基卤化物（如溴乙烷）进行烷基化，生成α-取代β-酮酯。这在有机合成中用于构建复杂碳链，但需注意双烷基化的风险，因此常使用1当量碱控制单取代。
总体而言，这些碱催化反应高效，但需在无水条件下进行，以防酯键水解。
2. 与酸性物质的反应：水解和酯交换
在酸性环境中，乙酰乙酸甲酯的酯基和酮基均可参与反应，但活性不如碱性条件下强劲。酸（如盐酸或硫酸）主要促进酯的裂解。
酸催化水解：加热条件下，与稀盐酸或硫酸反应，可水解酯基生成乙酰乙酸（acetoacetic acid）。然而，乙酰乙酸不稳定，易发生脱羧，释放二氧化碳并形成丙酮（CH₃COCH₃）。该过程是β-酮酸的典型热不稳定性表现，机制涉及质子化酯羰基后亲核攻击水分子。反应温度在80-100°C时，脱羧速率显著增加，常用于实验室制备简单酮类。
酯交换反应：与醇（如乙醇）在酸催化下，可发生转酯化，生成乙酰乙酸乙酯。反应平衡取决于醇的浓度和催化剂强度，如使用对甲苯磺酸作为催化剂，可在回流条件下实现高效交换。这在调整溶解度或纯度时实用。
酸性反应通常伴随副产物如盐形成，因此后处理需中和和萃取。
3. 氧化还原反应
乙酰乙酸甲酯的酮基使其易于氧化还原改造。
还原反应：使用钠硼氢化物（NaBH₄）或催化氢化（如Pd/C催化），可选择性还原酮基为羟基，形成β-羟基酯（methyl 3-hydroxybutanoate）。机制为亲核氢化物加成到酮羰基，避免影响酯基。该产物是手性合成中间体，常用于药物如他汀类化合物的构建。还原产率通常>90%，在室温甲醇中进行。
氧化反应：虽然酮基不易进一步氧化，但若存在α-氢，可用Selenium dioxide（SeO₂）氧化生成α-甲酰基衍生物。更常见的是，在碱性条件下与过氧化物（如H₂O₂）反应，可能形成酯过氧化物，但此路径不稳定，常用于特殊合成。总体上，其氧化反应性较低，需强氧化剂驱动。
4. 与其他试剂的特定反应
与格氏试剂（Grignard reagent）的反应：格氏试剂（如CH₃MgBr）可加成到酮基，形成三级醇酯。反应在无水醚中进行，先加成生成酮醇盐，后水解得产物。该反应扩展了碳链，但酯基需保护以防进一步反应。
与腈或异腈的反应：在碱催化下，可与氰化钠反应生成氰基取代物，用于合成氨基酸衍生物。另，与氯仿在碱中进行Reimer-Tiemann类似反应，但效率较低。
热稳定性与聚合：高温（>150°C）下，乙酰乙酸甲酯可缓慢聚合，形成聚酯，或与胺类反应生成酰胺。储存时需避光低温，以防自发Keto-enol互变导致降解。
注意事项与应用
从安全角度，乙酰乙酸甲酯易燃（闪点约74°C），与强氧化剂如高锰酸钾混合可能放热剧烈。与水反应缓慢，但长期暴露可水解。反应操作中，应佩戴防护装备，避免吸入蒸气（LD50约3.2 g/kg）。
在实际应用中，其高反应性使其成为有机合成“构建模块”，广泛用于药物（如维生素B1合成）、农药和香精工业。理解这些反应性有助于优化合成路径，避免副反应。
总之，乙酰乙酸甲酯的反应性以其α-活性位点为核心，灵活适应多种功能团转化，是合成化学家的宝贵工具。通过控制pH、温度和试剂当量，可精确调控其行为，实现高效合成。